葉俊男 段婷婷

不穩(wěn)定型心絞痛繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈阻塞的急性加重，相較于穩(wěn)定型心絞痛，疼痛程度強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，治療應(yīng)以疏通血管、防止血栓形成為關(guān)鍵。指南顯示，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的作用非常關(guān)鍵[1]。替格瑞洛是P2Y12受體抑制劑的一種，常與阿司匹林聯(lián)合用于治療心血管疾病，具有起效迅速、療效好、可逆抑制血小板聚集的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量是90 mg[2]。近年來(lái)有研究顯示，亞洲人對(duì)替格瑞洛的生物利用度更高，60 mg替格瑞洛也可降低冠心病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究對(duì)比了替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量90 mg和低劑量60 mg兩種方案用于不穩(wěn)定型心絞痛老年（年齡＞60歲）患者的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019年1至12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬衢州中心醫(yī)院收治的老年不穩(wěn)定型心絞痛患者126例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組各63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)口服抗凝藥物治療；未行血運(yùn)重建治療，包括冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)和冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有遺傳性或獲得性凝血功能障礙者；患有緩慢性心律失常、急慢性貧血、急慢性腎衰竭者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間更換治療方案、自行改變服用劑量、失訪(fǎng)患者。標(biāo)準(zhǔn)劑量組剔除2例自行改變服用劑量者、1例失訪(fǎng)者，共納入患者60例，其中男35例，女15例；年齡 61～78（69.26±7.20）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?32例，糖尿病25例，高脂血癥24例；藥物應(yīng)用史：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）45例，β 受體阻滯劑 41例，他汀類(lèi) 49例，鈣離子拮抗劑10例，利尿劑5例。低劑量組剔除2例更換治療方案者、1例自行改變用藥劑量者，共納入患者60 例，其中男 33 例，女 27 例；年齡 60～75（68.74±6.86）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?9例，糖尿病24例，高脂血癥26例；藥物應(yīng)用史：ACEI 47例，β受體阻滯劑39例，他汀類(lèi)47例，鈣離子拮抗劑11例，利尿劑6例。兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批文號(hào)：2019-01-036），所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均接受阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療，標(biāo)準(zhǔn)劑量組：口服阿司匹林腸溶片（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021，規(guī)格100 mg/片）100 mg/次，1次/d，首次口服替格瑞洛片（英國(guó)阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：H20171037，60 mg/片；H20120486，90 mg/片）負(fù)荷劑量 180 mg，隨后 90 mg/次，2次/d。低劑量組：口服阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d，首次口服替格瑞洛片負(fù)荷劑量120 mg，隨后60 mg/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 治療3個(gè)月后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)價(jià)療效，顯效：心電圖恢復(fù)正常，心絞痛癥狀消失；有效：心電圖達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，心絞痛癥狀顯著改善；無(wú)效：心電圖和心絞痛癥狀無(wú)明顯改善甚至加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 觀(guān)察指標(biāo) （1）抗血小板治療有效率：治療7 d后進(jìn)行血栓彈力圖檢查，檢測(cè)二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制率、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率。（2）缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：治療7 d后進(jìn)行血栓彈力圖檢查，檢測(cè)ADP誘導(dǎo)的血小板-纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP），MAADP＞47 mm說(shuō)明存在較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，MAADP＜31 mm說(shuō)明存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板反應(yīng)指數(shù)（platelet reactivity index，PRI），PRI＞50%說(shuō)明存在較高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，PRI＜16%說(shuō)明存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)；（3）不良心血管事件和出血事件：每月隨訪(fǎng)1次，統(tǒng)計(jì)出血事件和不良心血管事件（心肌梗死、卒中、心力衰竭、心源性猝死、靶血管重建等）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

由表1可見(jiàn)，兩組患者總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者抗血小板治療有效率比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者抗血小板治療有效率比較（%）

由表2可見(jiàn)，兩組患者AA抑制率、ADP抑制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者M(jìn)AADP、PRI和出血事件發(fā)生率比較見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，兩組患者均未出現(xiàn)不良心血管事件，標(biāo)準(zhǔn)劑量組MAADP、PRI均低于低劑量組（均P＜0.05），標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)輕度出血3例（牙齦出血2例，皮下出血1例），低劑量組出現(xiàn)輕度出血1例（牙齦出血），兩組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者M(jìn)AADP、PRI和出血事件比較

3 討論

心絞痛是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，在老年人群的患病率約7.19%，不穩(wěn)定型心絞痛的疼痛程度強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)患者生活質(zhì)量受影響大[5]。不穩(wěn)定型心絞痛由于血管狹窄、堵塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧，治療應(yīng)以疏通血管、防止血栓為主?？寡“迨侵委熜慕g痛的重要手段，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板方案是各大指南推薦的用藥方案。替格瑞洛屬于P2Y12抑制劑，抗血小板聚集作用強(qiáng)，不會(huì)因代謝酶差異引起抗血小板個(gè)體差異，相較于氯吡格雷更有優(yōu)勢(shì)。

目前，國(guó)內(nèi)外推薦的替格瑞洛用于心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)劑量是90 mg，近年來(lái)低劑量替格瑞的臨床研究也逐漸開(kāi)展[3]。Bonaca等[6]研究顯示，60 mg替格瑞洛治療冠心病的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)。Hiasa等[7]發(fā)現(xiàn)，相較于90 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量，45 mg替格瑞洛對(duì)穩(wěn)定性冠心病的血小板聚集抑制率稍低，但是仍高于氯吡格雷的結(jié)果。由此可見(jiàn)，低劑量替格瑞洛用于心血管疾病的治療具有一定可行性。本研究將60 mg替格瑞洛用于不穩(wěn)定型心絞痛患者，結(jié)果顯示，兩組患者總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明低劑量替格瑞洛用于不穩(wěn)定型心絞痛同樣效果良好。阿司匹林、替格瑞洛分別通過(guò)阻斷AA的轉(zhuǎn)化、ADP信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制血小板聚集，抗血小板效果可通過(guò)ADP抑制率、AA抑制率體現(xiàn)。本研究中標(biāo)準(zhǔn)劑量組AA抑制率、ADP抑制率稍高于低劑量組，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，一方面，這可能是因?yàn)橹袊?guó)人對(duì)替格瑞洛的利用度更高，低劑量就能夠發(fā)揮良好的抗血小板作用，雖然90 mg劑量產(chǎn)生的抗血小板作用略高于60 mg劑量，但是60 mg與90 mg之間的劑量差所產(chǎn)生的抗血小板效應(yīng)并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；另一方面，雙抗血小板長(zhǎng)期治療應(yīng)該至少堅(jiān)持12個(gè)月，而本研究治療時(shí)間僅6個(gè)月，兩者療效可能尚未完全真實(shí)反映出來(lái)，長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步研究。本研究中抗血小板作用結(jié)果與Storey等[8]的結(jié)果一致，但與Hiasa研究結(jié)果存在差異。這可能是由于兩個(gè)研究納入對(duì)象的種族人群不同，其次可能與兩研究選擇的劑量不同有關(guān)，Hiasa等用于冠心病的替格瑞洛是45 mg，低于本研究用藥劑量（60 mg），因而血小板抑制率稍低。

MAADP、PRI常用來(lái)評(píng)估缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)，MAADP＞47 mm、PRI＞50%說(shuō)明存在較高的血栓風(fēng)險(xiǎn)，MAADP＜31 mm、PRI＜16%說(shuō)明存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究中低劑量組患者M(jìn)AADP、PRI略高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但均處于血小板治療窗內(nèi)，對(duì)缺血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯影響，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，兩組均未發(fā)生不良心血管事件。出血是抗血小板治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)與降低缺血風(fēng)險(xiǎn)同等重要。本研究中低劑量替格瑞洛血小板反應(yīng)適中，標(biāo)準(zhǔn)劑量組更接近出血臨界值，提示抗血小板作用過(guò)強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)較高?？傮w來(lái)看，低劑量替格瑞洛可將缺血-出血風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍內(nèi)，同時(shí)降低缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，60 mg低劑量替格瑞洛治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，可將缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍內(nèi)，同時(shí)降低缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究仍存在不足之處，雙聯(lián)抗血小板長(zhǎng)期治療應(yīng)該至少堅(jiān)持12個(gè)月，本研究治療時(shí)間僅6個(gè)月，長(zhǎng)期療效仍待進(jìn)一步研究。