馮骎 王仙友 李伊婷 徐榮 陶逸然

集合管癌（collecting duct carcinoma，CDC）是一種起源于腎髓質(zhì)Bellini集合管遠端的惡性上皮性腫瘤（又稱Bellini管癌），是腎細胞癌的一種極為罕見的病理亞型，僅占腎臟腫瘤的1%～2%[1]。臨床上，CDC侵襲程度較高，多數(shù)患者首診時已處于進展期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后極差[2]。據(jù)報道，50%～60%的CDC患者在最初診斷后2年內(nèi)死亡，且2年癌癥特異性生存率為47.3%[3-4]。亦有研究表明，60%～70%的患者在診斷后3年內(nèi)死亡[5]。由于CDC極其罕見，幾乎不可能開展大規(guī)模的前瞻性研究。迄今為止，較大的系列研究包括歐洲、日本以及來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的系列研究[4-7]。由于臨床上可供研究的CDC病例較少，加上國內(nèi)的大樣本研究較為欠缺，因此臨床上如何便捷、準確地評估CDC患者預(yù)后的難度較大。目前，國內(nèi)外多應(yīng)用列線圖模型來分析各類腫瘤患者的預(yù)后情況。因此，本研究利用美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)局（surveillance epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫中CDC患者生存數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，篩選出對CDC患者生存具有重要影響的預(yù)后因子，并建立列線圖模型，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 從SEER數(shù)據(jù)庫中（http://seer.cancer.gov/seerstat）篩選1975至2016年確診為腎CDC（ICD-O-3編碼為8319/3，Bellini管癌）的患者467例，剔除非組織學(xué)確診、側(cè)別不清或雙側(cè)、TNM分期不清及數(shù)據(jù)缺失、死于其他情況的患者，最終有282例患者納入本研究。采用隨機數(shù)字表法，按7:3的比例分為訓(xùn)練隊列186例和驗證隊列96例。

1.2 觀察指標 主要包括診斷時年齡、種族、性別、腫瘤側(cè)別、臨床分期、腫瘤直徑、原發(fā)部位手術(shù)情況、放化療情況、總生存期等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用R 4.0.2和RStudio 1.2.5033統(tǒng)計軟件。呈非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。使用survival軟件進行單因素生存分析，篩選出對患者總體生存率有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，再將這些因素分別納入兩個Cox多因素生存回歸模型分析，根據(jù)AIC信息準則選擇擬合優(yōu)良性較好的模型變量并分別確定兩個模型的最優(yōu)解[8]，比較兩個模型的C指數(shù)并確定最優(yōu)預(yù)測模型，使用rms軟件建立預(yù)后列線圖。通過ROC曲線及校準曲線分析評價并驗證所建立的列線圖預(yù)測效能。應(yīng)用ggDCA的決策曲線分析計算一系列閾值概率的凈收益來評估列線圖的臨床實用性[9]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 訓(xùn)練隊列與驗證隊列患者在性別、年齡、種族、腫瘤側(cè)別、臨床分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶手術(shù)情況、放化療情況、總生存期等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 訓(xùn)練隊列與驗證隊列臨床資料比較

2.2 列線圖的構(gòu)建 單因素分析顯示，訓(xùn)練隊列患者的年齡、腫瘤直徑、T分期、N分期、M分期、TNM分期、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行放化療是預(yù)后影響因素。其中單獨的T分期、N分期、M分期和TNM總分期之間存在關(guān)聯(lián)性，因此將其分別置于兩個不同的模型中。模型1的變量包括年齡、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行放療、是否行化療，模型2的變量包括年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行放療、是否行化療。根據(jù)AIC信息準則得到兩個模型的最優(yōu)擬合變量，模型1包含年齡、T分期、M分期、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療，模型2包含年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療，見表2。模型1、2的C指數(shù)及95%CI分別為0.772（0.735～0.809）和 0.778（0.741～0.815），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即模型2為更優(yōu)模型。根據(jù)模型2得到的預(yù)后列線圖，見圖1。

圖1 集合管癌（CDC）患者的預(yù)后列線圖

表2 影響訓(xùn)練隊列CDC患者生存的單因素及多因素分析

2.3 列線圖的預(yù)測效能 ROC曲線分析顯示，根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖計算得到3個月、6個月、1年、3年生存率的AUC均＞0.8，提示該列線圖具有較好的預(yù)測準確度，見圖2。校準曲線分析顯示列線圖預(yù)測的生存率與實際生存率具有較好的一致性，提示該列線圖預(yù)測效能較好，見圖3。

圖2 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測訓(xùn)練隊列集合管癌（CDC）患者3個月、6個月、1年、3年生存率的ROC曲線

圖3 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測訓(xùn)練隊列集合管癌（CDC）患者3個月、6個月、1年、3年生存率的校準曲線

2.4 列線圖的驗證 在驗證隊列中，根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖計算得到3個月、6個月、1年、3年生存率的AUC均＞0.7，提示該列線圖具有較好的預(yù)測準確度，見圖4。校準曲線分析顯示列線圖預(yù)測的生存率與實際生存率具有較好的一致性，提示該列線圖在驗證隊列中表現(xiàn)良好，見圖5。

圖4 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測驗證隊列集合管癌（CDC）患者3個月、6個月、1年、3年生存率的ROC曲線

圖5 根據(jù)所建立的預(yù)后列線圖預(yù)測驗證隊列集合管癌（CDC）患者3個月、6個月、1年、3年生存率的校準曲線

2.5 列線圖的臨床適用性 決策曲線分析顯示，當(dāng)訓(xùn)練隊列的閾值概率（總體生存率）超過10%、驗證隊列的閾值概率（總體生存率）超過15%時，使用所建立的列線圖預(yù)測CDC患者的預(yù)后比“所有患者全部治療或全不治療”的策略提供更大的凈收益，這表明該列線圖具有潛在的臨床適用性，見圖6。

圖6 訓(xùn)練隊列和驗證隊列驗證列線圖臨床實用性的決策曲線分析（a：訓(xùn)練隊列；b：驗證隊列）

2.6 列線圖的網(wǎng)絡(luò)訪問 本研究所建立的CDC預(yù)后列線圖可通過https://chingfeng.shinyapps.io/DynNomapp CDC/在線訪問并使用。

3 討論

CDC是腎細胞癌的一種罕見病理亞型，多數(shù)患者在初診時就已表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移性特征，且TNM分期較晚，60%～70%的患者在診斷后3年內(nèi)死亡[5-6]。目前對于常見腎臟腫瘤（如透明細胞癌、乳頭狀細胞癌等）已建立標準治療方案，但對于CDC的最佳治療策略尚缺乏共識[10]。目前，手術(shù)仍是CDC的主要治療選擇。有報道稱，細胞減滅性腎切除術(shù)可以改善患者的癌癥特異性生存率[11]。此外，亦有術(shù)后長期生存的報道[12]。但是考慮到多數(shù)患者確診時已經(jīng)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，細胞減滅性手術(shù)能否使患者獲益尚無定論。有文獻報道，化療可在一定程度上提高患者的客觀緩解率[13]。先前的貝伐單抗、吉西他濱和鉑類三聯(lián)治療轉(zhuǎn)移性CDC的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，患者的無進展生存期和總生存期得到延長[14]。這些研究納入的樣本量均十分有限，其必要性仍有待進一步驗證。因此，準確地判斷CDC患者的預(yù)后對輔助治療的選擇具有重要意義。然而，目前文獻中尚未指明預(yù)測CDC患者預(yù)后的最佳方法。因此，本研究建立了包含診斷時年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療等因素的CDC預(yù)后列線圖，并使用內(nèi)部數(shù)據(jù)集進行驗證，提示該列線圖在訓(xùn)練隊列和驗證隊列中均有良好的區(qū)分度和校準度。另外，決策曲線分析結(jié)果也提示其具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

有學(xué)者建立疾病特異性風(fēng)險模型來預(yù)測CDC患者的癌癥特異性死亡率，其參數(shù)包括腫瘤直徑、轉(zhuǎn)移、Fuhrman核分級、淋巴管浸潤以及美國麻醉醫(yī)師協(xié)會評分[4]。同樣，本研究所構(gòu)建的列線圖也包含腫瘤直徑，但遺憾的是由于后幾項因素SEER數(shù)據(jù)庫中并未提供，故未納入研究。不同于上述疾病特異性風(fēng)險模型的是，筆者發(fā)現(xiàn)69歲以上患者的總體生存率較69歲以下患者明顯下降，故有理由認為高齡是CDC患者預(yù)后不良的因素。TNM分期是本研究所建立的列線圖最終風(fēng)險評分的主要部分，結(jié)合年齡、腫瘤直徑以及治療相關(guān)因素后對CDC患者預(yù)后的預(yù)測效能更佳?？紤]到社會環(huán)境和醫(yī)療環(huán)境的不同，希望未來可以進一步得到外部臨床數(shù)據(jù)，對列線圖進行個性化調(diào)整，以便更好地應(yīng)用于臨床。

綜上所述，本研究所建立的CDC預(yù)后列線圖（包括年齡、TNM分期、腫瘤直徑、原發(fā)病灶是否手術(shù)、是否行化療等因素）具有較高的預(yù)測效能及臨床適用性，臨床醫(yī)生可通過https://chingfeng.shinyapps.io/DynNomappCDC/在線訪問并使用。但本研究也存在一定的局限性：（1）剔除了缺少臨床數(shù)據(jù)的患者；（2）由于某些信息在SEER數(shù)據(jù)庫中無法獲取，本研究未納入某些潛在的預(yù)后預(yù)測因子，如 Fuhrman核分級、Ki-67指數(shù)等；（3）治療相關(guān)因素未細化到具體方案；（4）臨床數(shù)據(jù)均來源于回顧性分析，所構(gòu)建的列線圖仍需要在前瞻性臨床試驗中作進一步驗證。