李仲榮

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于腎小管上皮的惡性腫瘤，在兒童中很少見(jiàn)。近年來(lái)，兒童RCC年發(fā)病率逐漸升高。腎母細(xì)胞瘤（Wilms tumor，WT）是兒童常見(jiàn)的腫瘤，其發(fā)病率隨著兒童年齡增長(zhǎng)而降低，但是RCC發(fā)病率在5歲以上兒童中逐漸升高，其中5歲以后至成年前兒童腎腫瘤的主要類型為RCC。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在2019年1月發(fā)布了《RCC診療規(guī)范（2018版）》，但兒童RCC的組織病理學(xué)、遺傳學(xué)、臨床特征、治療方法及預(yù)后等與成人有所不同，故本文對(duì)兒童RCC診治現(xiàn)狀作一述評(píng)。

1 兒童RCC的病理分型與臨床分期

1981、1997、2004、2016年WHO共推出過(guò)4個(gè)版本的腎臟腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上普遍使用的是2016年WHO第4版腎臟腫瘤病理組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，見(jiàn)表1。根據(jù)與遺傳綜合征的關(guān)系，RCC可分成遺傳性RCC和散發(fā)性RCC。由于單純從病理形態(tài)上難以區(qū)分遺傳性RCC和散發(fā)性RCC，WHO建議通過(guò)形態(tài)學(xué)特征結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)或熒光原位雜交進(jìn)行診斷。成人RCC最常見(jiàn)的病理組織學(xué)類型為透明細(xì)胞癌，而乳頭狀RCC在成人中很少見(jiàn)，但在青少年中較為常見(jiàn)。MiT家族易位型RCC在兒童中逐漸成為一種最常見(jiàn)的亞型，主要包括TFE3型和TFEB型。

一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組（Children's Oncology Group，COG）的兒童和青少年RCC前瞻性研究結(jié)果顯示，2006至2012年收治的68例患兒中，40例為T(mén)FE3相關(guān)易位型RCC，13例為非特定和（或）其他類型的RCC，9例為乳頭狀RCC，6例為腎髓質(zhì)癌；這組患兒男39例，中位年齡13歲[2]。在國(guó)際兒童腫瘤學(xué)會(huì)腎腫瘤研究組的數(shù)據(jù)庫(kù)中，1993至2019年登記兒童RCC 122例，其中65例行TFE3和（或）TFEB易位的免疫組化及分子生物學(xué)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)易位型RCC 36例、乳頭型19例、透明細(xì)胞型4例、未報(bào)告組織學(xué)亞型1例；其余57例未行易位檢測(cè)或TFE細(xì)胞遺傳學(xué)及免疫組化結(jié)果缺失，最常見(jiàn)的RCC組織亞型為乳頭型21例、透明細(xì)胞型11例，10例未報(bào)告組織學(xué)亞型[3]。國(guó)內(nèi)謝起根等[4]報(bào)道2014至2016年單中心收治兒童RCC 7例，包括透明細(xì)胞型5例和乳頭型2例，其中4例確診為MiT家族易位型RCC。

RCC分期目前采用最廣泛的是美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)制定的TNM分期及預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表2。臨床分期和病理組織學(xué)類型會(huì)影響兒童RCC的預(yù)后。Rialon等[5]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)1998至2011年0～17歲304例RCC患兒進(jìn)行分析，其中39%為Ⅰ期，16%為Ⅱ期，33%為Ⅲ期，12%為Ⅳ期；所有患兒1、5年生存率分別為87%和70%，顯示腫瘤體積增大、淋巴結(jié)陽(yáng)性及病理分期高是影響生存的危險(xiǎn)因素。

表1 2016年WHO腎臟腫瘤病理組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)

表2 美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)制定的TNM分期及預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)

2 兒童RCC的臨床表現(xiàn)與診斷

兒童RCC一般早期無(wú)癥狀，但有時(shí)癥狀多變。臨床表現(xiàn)可由腎腫瘤本身或轉(zhuǎn)移灶的壓迫和侵犯導(dǎo)致，也可由RCC細(xì)胞所分泌的激素或代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生，即副瘤綜合征。腰痛、血尿、腹部包塊被稱為RCC三聯(lián)征，是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)；但RCC患兒很少具備RCC三聯(lián)征，最常見(jiàn)的臨床癥狀是肉眼血尿。與兒童WT相比，RCC發(fā)病年齡較大，多見(jiàn)于5歲以上兒童，男童多見(jiàn)。

RCC患兒實(shí)驗(yàn)室檢查可表現(xiàn)為血尿、貧血、ESR增快、高血糖、高血鈣、腎功能異常及肝功能異常等，目前尚無(wú)公認(rèn)的用于兒童RCC輔助診斷的血清學(xué)標(biāo)志物。影像學(xué)檢查對(duì)兒童RCC的診治有重要作用。腹部超聲檢查是發(fā)現(xiàn)腎腫瘤最簡(jiǎn)便和常用的方法，可作為篩查手段及術(shù)后隨訪的日常檢查方法。腹部CT檢查是兒童RCC術(shù)前診斷及術(shù)后隨訪的最常用檢查方法，包括平掃和增強(qiáng)掃描。CT檢查可對(duì)大多數(shù)腎腫瘤進(jìn)行定性診斷，具有較高的診斷靈敏度和特異度，經(jīng)CT檢查明確診斷而擬行手術(shù)切除的患者一般無(wú)需術(shù)前穿刺活檢證實(shí)。腹部MRI檢查是兒童RCC術(shù)前診斷及術(shù)后隨訪的較常用檢查方法，優(yōu)點(diǎn)是無(wú)放射性，適合兒童患者及對(duì)比劑過(guò)敏者。

兒童腎腫瘤穿刺活檢在鑒別非WT與WT方面的作用有限，多數(shù)患兒在腎切除術(shù)后確診為RCC[6]。根據(jù)國(guó)際兒童腫瘤學(xué)會(huì)腎腫瘤研究組（RTSG），除非WT的表現(xiàn)不典型，否則在新輔助化療前腎腫瘤的診斷性活檢不是強(qiáng)制性的[7]。但當(dāng)腎腫瘤難以區(qū)分良惡性時(shí)，診斷性穿刺活檢的結(jié)果有助于決定是否進(jìn)行腎單位保留手術(shù)。

3 兒童RCC的治療

不管兒童RCC為何種病理亞型，手術(shù)都是主要治療方式[8]。局限性RCC僅通過(guò)手術(shù)即可獲得良好的預(yù)后。腎完全切除的兒童RCC，不管淋巴結(jié)活檢病理是否陽(yáng)性（N1），不需要輔助治療都有良好的預(yù)后[2]。目前尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)支持全身化療或單純放療能獲得更多生存益處。

3.1 手術(shù)治療 根治性腎切除術(shù)（radical nephrectomy，RN）是治療兒童RCC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，經(jīng)典的RN切除范圍包括患腎、腎周筋膜、腎周脂肪、同側(cè)腎上腺、從膈肌腳到腹主動(dòng)脈分叉處淋巴結(jié)以及髂血管分叉以上輸尿管；但當(dāng)前觀念已發(fā)生變化，不推薦術(shù)中常規(guī)行腎上腺切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

保留腎單位手術(shù)（nephron-sparing surgery，NSS）/腎部分切除術(shù)（partial nephrectomy，PN）不但在成人，在兒童中也已得到開(kāi)展。在成人患者中，直徑＜7 cm、邊界清晰且位于腎臟邊緣的腎腫瘤可考慮行NSS[9]。目前，兒童腎腫瘤行NSS的臨床報(bào)道較少。Liu等[10]采用NSS治療9例兒童腎腫瘤，術(shù)后6個(gè)月患兒腎功能良好，而兒童易位型RCC生物學(xué)行為偏惰性，故認(rèn)為直徑＜7 cm的兒童易位性RCC接受NSS也是安全可行的。PN與RN治療≥7 cm腎腫瘤的Meta分析顯示，盡管PN保留了腎功能，但手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高，生存率無(wú)明顯差異[11]。劉超等[12]對(duì)11例兒童RCC行NSS，結(jié)果顯示全部患兒成功實(shí)施開(kāi)放經(jīng)腹NSS，腫瘤直徑2.2～6.9 cm，平均3.3 cm。

在兒童RCC手術(shù)中，根治性淋巴結(jié)清掃（radical lymph node dissection，RLND）的作用尚有爭(zhēng)議[6]。RLND并不能改善淋巴結(jié)陽(yáng)性且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的成人RCC患者的預(yù)后[13]。Ljungberg等[14]指出，RLND不能提高淋巴結(jié)陰性（cN0）患者的生存率，也不能改善局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1）患者的預(yù)后。

對(duì)不可切除的RCC和轉(zhuǎn)移性RCC的治療，減瘤手術(shù)可提高生存率[15]。但一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了單獨(dú)舒尼替尼或舒尼替尼聯(lián)合減瘤手術(shù)治療轉(zhuǎn)移性RCC的療效，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在轉(zhuǎn)移性病灶中，如果有較大的淋巴結(jié)，建議行淋巴結(jié)活檢而不是淋巴結(jié)清掃術(shù)，并考慮使用舒尼替尼進(jìn)行輔助治療。

3.2 其他治療 研究表明，RCC對(duì)常規(guī)化療有抵抗，無(wú)明顯療效[16]。此外，RCC被認(rèn)為相對(duì)抗輻射，對(duì)放療亦無(wú)明顯效果[17]。免疫治療可能在兒童RCC中發(fā)揮一定作用，但仍需開(kāi)展更大規(guī)模的研究證實(shí)。目前有文獻(xiàn)報(bào)道IL-2成功治療轉(zhuǎn)移性兒童RCC[18]。舒尼替尼是一種抑制多種生長(zhǎng)因子受體的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于成人RCC的治療，但在兒童中的療效如何尚待觀察。造血干細(xì)胞移植是一種用于治療各種小兒實(shí)體瘤的搶救性治療方法，但尚無(wú)用于兒童RCC的臨床報(bào)道。此外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司、選擇性MET抑制劑替伐替尼和沃利替尼、納武單抗、易普利姆瑪?shù)扔糜诓煌瑏喰蚏CC的研究正在開(kāi)展中，但是否有效尚待評(píng)價(jià)明確。

4 MiT家族易位型RCC

目前主要包括2類腫瘤，分別與2個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（TFE3、TFEB）出現(xiàn)融合基因相關(guān)，Xp11轉(zhuǎn)位造成TFE3基因的融合，t（6；11）轉(zhuǎn)位造成MALAT1-TFEB基因的融合。t（6；11）易位型RCC較Xp11易位型RCC少見(jiàn)，后者也有稱Xp11.2易位TFE3基因融合相關(guān)性RCC，簡(jiǎn)稱Xp11.2易位性RCC。這一RCC亞型在兒童期多見(jiàn)，僅占成人期RCC的1.6%～4.0%，是成人RCC的一種少見(jiàn)亞型。該亞型由De Jong等[19]于1986年首次報(bào)道，2004年首次出現(xiàn)于WHO的RCC病理組織學(xué)分類中，2016年被納入MiT家族易位型RCC[1]。該病的病因仍不明確，Argani等[20]在39例MiT家族易位型RCC患者中發(fā)現(xiàn)6例存在化療史。目前涉及RCC融合基因且已明確的有12種，其中以ASPL、PRCC與TFE3基因融合所致的易位型RCC最為常見(jiàn)[21]。

該亞型RCC大體病理不具有特征性。鏡下Xp11易位型RCC表現(xiàn)為由透明細(xì)胞形成的乳頭，伴有散在砂粒體沉著；而t（6；11）易位型RCC則為大小細(xì)胞組成的細(xì)胞巢，其內(nèi)可見(jiàn)基底膜樣物質(zhì)沉著。免疫組化顯示上皮標(biāo)志物如CK、EMA等表達(dá)下降，可表達(dá)PAX8及其他腎小管標(biāo)志物；t（6；11）易位型RCC均表達(dá)黑色素標(biāo)志物，如 HMB45、Melan A、Cathepsin K 及 TFEB，而Xp11易位型RCC部分表達(dá)黑色素標(biāo)志物及TFE3。馬秋紅等[22]檢索2019年11月前兒童Xp11.2易位TFE3基因融合相關(guān)性RCC的相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合自己收集的3例患兒分析發(fā)現(xiàn)，19例患兒女8例，男11例；右腎10例，左腎9例；均為單發(fā)；位于腎髓質(zhì)內(nèi)4例，腎皮髓質(zhì)內(nèi)14例，皮質(zhì)1例；出現(xiàn)腹膜后及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，腔靜脈受累4例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例。該學(xué)者還認(rèn)為兒童Xp11.2易位型RCC多起源于腎髓質(zhì)，多為類圓形或不規(guī)則形，瘤體大時(shí)突破包膜向外生長(zhǎng)，邊界尚清楚，即有“假包膜征”；腫瘤中心及周邊點(diǎn)狀、斑片狀鈣化灶可提示該腫瘤，且易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Xp11.2易位型RCC最典型的病理形態(tài)為鏡下可見(jiàn)透明細(xì)胞組成的乳頭狀結(jié)構(gòu)伴鈣化結(jié)節(jié)（HE染色）；TFE3蛋白陽(yáng)性診斷該病的靈敏度和特異度分別為97.5%和99.6%[23]。免疫組化染色細(xì)胞核TFE3蛋白陽(yáng)性被認(rèn)為是Xp11.2的特征性標(biāo)志物，廣泛用于臨床[24]。TEF3基因在組織中廣泛存在，但是在正常組織中半衰期較短，檢測(cè)較為困難。最近有文獻(xiàn)報(bào)道熒光原位雜交技術(shù)可在基因水平檢測(cè)出TFE3基因易位?；驒z測(cè)Xp11.2易位是診斷該腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[25]，但該項(xiàng)技術(shù)操作較為繁瑣、檢測(cè)費(fèi)用較高，目前尚未廣泛開(kāi)展。

兒童易位型RCC手術(shù)切除是首選治療方案，伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的兒童及青少年患者亦應(yīng)采取手術(shù)治療。靶向藥物對(duì)于伴轉(zhuǎn)移的易位型RCC患者有一定效果，但兒童用藥需謹(jǐn)慎。