曹 俊，任 鈴，王 云，郭書萍

白癜風（vitiligo）是一種自身免疫性疾病，以表皮黑素細胞缺失而形成局限性脫色斑為特征[1]。全球白癜風的患病率約為0.5%～2%[2]，皮損可發(fā)生于任何部位，但好發(fā)于暴露及摩擦部位，如面部、手腕部、腰骶部等。白癜風雖然不是一種嚴重的疾病，但是會對患者的容貌和心理產(chǎn)生巨大困擾[3]，特別是暴露部位的白癜風。臨床上對于肢端型白癜風的治療方法有很多，但是缺乏較為理想的治療方法[4]。因此，為了獲得更好的治療效果和降低不良反應，臨床上大多選用聯(lián)合治療[5]。近年來，一些學者發(fā)現(xiàn)CO2點陣激光能明顯改善白癜風的復色率[6-8]，并且對于肢端型白癜風也有一定療效[9,10]。然而，有些學者研究發(fā)現(xiàn)CO2點陣激光并不能提高肢端型白癜風的臨床療效[7]。

CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療肢端型白癜風已有較好的臨床治療效果，其確切的療效仍缺乏多中心、大樣本臨床試驗的支持。本研究擬用系統(tǒng)評價的方法，檢索肢端型白癜風治療的臨床隨機對照試驗，并進行Meta分析，旨在進一步評價CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB治療肢端型白癜風的臨床療效，以期為臨床醫(yī)師合理選擇治療方案提供循證依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象：肢端型白癜風患者；②研究類型：隨機對照試驗（RCT）；③干預措施：實驗組采用CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NBUVB；對照組采用單純CO2點陣激光或單純局部用藥或NB-UVB（或梅花針）聯(lián)合局部用藥；④結(jié)局指標：無效：復色面積≤10%、無復色或白斑面積擴大；有效：10%＜復色面積≤50%且白斑面積無擴大；顯效：復色面積＞50%；痊愈：復色面積100%。

1.1.2 排除標準 ①回顧性分析、綜述、會議文獻、專家發(fā)言等；②動物實驗等非人類研究；③非RCT。

1.2 文獻檢索

本研究由2名作者獨立進行文獻檢索，共檢索了Cochrane、Embase、PubMed、CBM、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普7個數(shù)據(jù)庫。檢索時間2005—2020年，最后一次檢索時間為2020年8月。英文檢索詞：vitiligo，treatment，RCT等。中文檢索詞：白癜風，肢端，治療，RCT等。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2名作者采用獨立雙盲方式進行各項數(shù)據(jù)的提取和錄入，包括文獻的第一作者、發(fā)表年份、各組的樣本量、性別、受試者平均年齡、平均病程、干預方案（干預措施、頻率和周期）、治療療程、結(jié)局指標等相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評估

由2名作者獨立對納入文獻的質(zhì)量進行Cochrane風險評估，如評估結(jié)果有分歧，則由第3人評估。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Revman5.3軟件進行Meta分析。采用二分變量分析，對各研究組間的有效率=[（痊愈+顯效）/總數(shù)×100%]進行比較和合并。采用比值比(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。研究間的異質(zhì)性使用I2進行檢驗評估，當I2≤50%時，使用固定效應模型進行數(shù)據(jù)分析；若研究存在異質(zhì)性（I2＞50%），進一步分析異質(zhì)性來源，如存在異質(zhì)性而無臨床和方法學的異質(zhì)性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索到1 224篇文獻，通過去重，閱讀題目、摘要以及全文，再按照納入和排除標準，共有7篇文獻符合檢索要求。其中4篇英文、3篇中文，均為RCT（圖 1）。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本情況

本研究共納入文獻7篇，其中各研究間的治療方案存在差異。首先，治療周期范圍為1～4周，并且多數(shù)集中在2周。其次，治療次數(shù)為5～12次不等。最后,療程也存在較大差別，最短12周，最長24周。納入研究的各項基本特征見表1，各臨床研究療效見表2。

表1 各項基本特征

表2 各臨床研究療效

2.3 納入文獻的質(zhì)量評估

對納入的7篇文獻進行Cochrane風險評估，6篇達到低度偏倚風險，質(zhì)量較高，1篇達到高度偏倚（圖2），其中6篇文獻均未描述分配隱藏及對受試者運用盲法。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗 本次研究的7篇文獻，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=85%＞50%，且經(jīng)Q檢驗P＜0.1，提示本研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義，需要進行異質(zhì)性來源的查找。

敏感性分析查找原因：對本次7篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)文獻[4]對異質(zhì)性影響較大，去掉該文獻研究后再進行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示余下的6篇文獻不存在異質(zhì)性（I2=0%＜50%，P=0.95＞0.1）。剔除后，采用固定效應進行Meta分析。

2.4.2 結(jié)果分析 本文Meta分析匯總了6項RCT的臨床數(shù)據(jù)。匯總分析結(jié)果顯示，OR值3.1，95%CI（1.9，5.07）。表明對于肢端型白癜風，CO2點陣激光聯(lián)合局部用藥和（或）NB-UVB的療效優(yōu)于單一治療和傳統(tǒng)聯(lián)合治療，差異具有統(tǒng)計學意義（圖3）。

圖3 CO2點陣激光輔助治療肢端型白癜風療效的森林圖

2.4.3 聯(lián)合NB-UVB對有效率的影響分析 納入的7篇文獻中有4項研究干預措施為CO2點陣激光聯(lián)合局部用藥[4,7,11,12]，3項研究干預措施為CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和NB-UVB[6,10,13]。聯(lián)合NB-UVB組內(nèi)完全無異質(zhì)性，而不聯(lián)合NB-UVB組內(nèi)I2=90%＞50%且經(jīng)Q檢驗P＜0.1，具有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析剔除文獻[4]后，無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.1）。故采用固定效應模型進行亞組分析，結(jié)果顯示，不聯(lián)合 NB-UVB 組的OR值 2.6，95%CI（1.3，5.19），聯(lián)合NB-UVB組的OR值3.65，95%CI（1.78，7.5），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.52＞0.05）（圖4）。表明增加NB-UVB不會明顯提高聯(lián)合療法的治療有效率。雖然差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合NB-UVB組的OR值明顯高于不聯(lián)合組。因此，在CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物療法中加用NB-UVB能否提高治療肢端型白癜風的療效還需要更多臨床試驗來印證。

圖4 CO2點陣激光聯(lián)合NB-UVB和局部藥物對比以及CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物的有效率森林圖

2.5 不良反應

7項研究中均出現(xiàn)不同程度的不良反應，包括暫時性疼痛、水腫、紅斑、激光后結(jié)痂和治療區(qū)域的輕微滲血。大多數(shù)癥狀可在數(shù)天內(nèi)自行消退，激光后結(jié)痂在7～10 d內(nèi)也可自行脫落。其中無一項研究報道有感染、瘢痕、Koebner現(xiàn)象，或白癜風加重等嚴重不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚

因納入的原始文獻較少，未做漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

3 討論

在皮膚科領(lǐng)域中白癜風仍是一個巨大的挑戰(zhàn)，尚沒有明確有效的治療方法[14,15]。而肢端型白癜風是所有白癜風類型中治療效果相對較差的。這是由于與其他部位相比肢端毛發(fā)密度低、毛囊黑素細胞少[1]。光療是白癜風的首選一線治療方法，其中NB-UVB常作為泛發(fā)白癜風的首選[16]。然而對于肢端型白癜風，不論是單獨光療還是聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素類制劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，治療效果均差強人意[17]。因此，現(xiàn)在迫切地需要尋找一種新型且安全有效的治療肢端型白癜風的方法。

一些研究發(fā)現(xiàn)CO2點陣激光可用于治療白癜風[18-20]。其主要通過以下機制改善白癜風：①產(chǎn)生的熱能能夠立即收縮組織，從而縮小白斑面積[21]；②CO2點陣激光在皮膚組織上形成的微小通道能夠增加局部藥物的透皮吸收，增強NB-UVB效果；③傷口在愈合過程中會產(chǎn)生多種細胞因子和生長因子，它們可能會刺激鄰近正常皮膚和毛囊的黑素細胞進行有絲分裂[22,23]。然而，Abdelghani等[24]在研究中發(fā)現(xiàn)單一使用CO2點陣激光治療肢端型白癜風療效較差。于是，Mohamed等[4]、薛嶠等[12]嘗試將CO2點陣激光與局部藥物作為聯(lián)合療法治療肢端型白癜風。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法比單獨CO2點陣激光更有效，差異具有統(tǒng)計學意義[4,12]，這與本文Meta亞組分析結(jié)果一致。李小莎和彭友華[11]在CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物治療肢端型白癜風中發(fā)現(xiàn)CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物的療效要優(yōu)于梅花針聯(lián)合局部藥物，由于相關(guān)文章較少，遂未進行亞組分析。

NB-UVB是白癜風一線治療方法[16]。Vachiramon等[6]、Liu等[10]將CO2點陣激光、局部藥物和NBUVB聯(lián)合治療肢端型白癜風，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法有著令人滿意的治療效果，并且無嚴重不良反應出現(xiàn)。這與本文Meta分析結(jié)果一致，提示CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和NB-UVB治療效果優(yōu)于NB-UVB聯(lián)合局部藥物。那么照射NB-UVB能否提高CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物治療肢端型白癜風的療效？本研究進行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)照射NB-UVB并不會顯著提高CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物治療肢端型白癜風的有效率。因此，在聯(lián)合治療方案中是否增加NBUVB還需要進行大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT試驗來證實。

循證醫(yī)學能夠匯總以往的研究結(jié)果，提高檢驗的效度，但由于存在排除標準不一致、試驗組及對照組治療的周期、頻次以及能量的不同、白斑面積估算不夠科學及設計實驗方案的不嚴謹，可能使本次Meta分析的文獻存在發(fā)表偏倚。雖然有這些不足之處，但該Meta分析匯總了各個研究，克服樣本量較小帶來的偏倚。本研究明確得出CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB是一種安全且有效的治療肢端型白癜風的方法。

綜上所述，CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB是一種安全且有效治療肢端型白癜風的方法。在臨床上應鼓勵醫(yī)生采用CO2點陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB治療肢端型白癜風。同時也應密切觀察CO2點陣激光在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應，以確保治療的有效性和安全性。