王書暢，朱惠娟，潘 慧

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 內(nèi)分泌一科, 河北 石家莊 050051； 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 2. 內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室； 3.醫(yī)務(wù)處, 北京 100730)

肢端肥大癥(acromegaly)是一種罕見的慢性疾病，是由體內(nèi)生長激素(growth homone,GH)和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)過剩所致，通常是由分泌GH的垂體腺瘤所引起。該疾病會導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如高血壓、糖脂代謝紊亂等，并與多種合并癥相關(guān)，主要影響心血管系統(tǒng)(cardiovascular system, CV)。CV疾病是導(dǎo)致肢端肥大癥患者死亡率過高的主要原因[1]，不僅給肢端肥大癥患者造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，而且會顯著增加患者住院頻率和醫(yī)療費用。而動脈性高血壓則是肢端肥大癥最常見的CV并發(fā)癥之一。因此，了解肢端肥大癥患者高血壓發(fā)生的臨床特點、病理生理學(xué)機制、診療規(guī)律等有重要臨床意義。

1 肢端肥大癥患者的高血壓患病率

肢端肥大癥患者的高血壓患病率為11%～54.7%，平均為33.6%[2]。高血壓患病率的變異可歸因于不同招募時期采用了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及受招募人群面臨的風(fēng)險因素不同(遺傳和種族差異、人群中肥胖癥的患病率不同、不健康的生活方式，如吸煙和過量攝入鈉鹽或酒精等)。但上述研究的缺陷在于：均是回顧性研究，且僅以辦公室測量血壓(blood pressure,BP)的方法診斷高血壓，與以動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)診斷高血壓的方法相比，上述研究可能高估了肢端肥大癥患者的高血壓患病率。

以辦公室血壓測量作為診斷手段，肢端肥大癥患者高血壓的患病率為42.5%，而以ABPM作為診斷手段時，肢端肥大癥患者的高血壓患病率為17.5%[3]。近來再次證實[4]，以ABPM記錄的肢端肥大癥患者高血壓的患病率為23%，低于以辦公室血壓測量診斷的高血壓患病率(32%)，且ABPM記錄的血壓水平與GH和IGF-1濃度相關(guān)?？傊?，辦公室單次血壓測量可能比ABPM高估了高血壓的患病比例。

2 肢端肥大癥患者高血壓的臨床特點

通常肢端肥大癥性高血壓為血壓輕度升高，使用常規(guī)降壓藥較容易控制[5]。與非肢端肥大癥的高血壓患者相比，肢端肥大癥高血壓患者的獨特高血壓模式為舒張壓升高和收縮壓降低[6]。與原發(fā)性高血壓患者相比，從ABPM記錄的結(jié)果來看，肢端肥大癥高血壓患者中非勺型高血壓的患病率更高(近50%)[7]。非勺型高血壓在其他類型的繼發(fā)性高血壓中也可以見到，并與CV發(fā)病率和病死率增加相關(guān)。

3 肢端肥大癥患者高血壓的發(fā)病機制

到目前為止，肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓的潛在機制仍未完全闡明，但普遍認(rèn)為其發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，是長期過高水平的GH/IGF-1直接或間接作用于身體不同器官、系統(tǒng)所產(chǎn)生的綜合效應(yīng)，包括導(dǎo)致血容量增加、水鈉潴留、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、對血管緊張素的血管反應(yīng)性增加、心輸出量增加、外周血管阻力增加、睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)的發(fā)生和進展等[2]。也有觀點認(rèn)為，高血壓是交感神經(jīng)緊張和血管生長因子增加的潛在作用結(jié)果[8]。此外，肢端肥大癥患者的其他并發(fā)癥，如心肌肥厚和/或睡眠呼吸暫停，可能會加重高血壓。

肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓與肢端肥大癥的疾病控制(GH/IGF-1是否達(dá)標(biāo))、患者年齡、病程、高血壓病家族史等有何相關(guān)性呢？

關(guān)于高血壓的發(fā)生與肢端肥大癥患者GH/IGF-1水平的相關(guān)性，現(xiàn)有的研究結(jié)果并不一致。治療前較高水平的IGF-1是肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓的重要預(yù)測因子[9]，但數(shù)據(jù)顯示[10]，肢端肥大癥患者的高血壓的發(fā)生與IGF-1水平相關(guān)性差，而在非肢端肥大癥高血壓患者中，IGF-1與血壓水平成負(fù)相關(guān)，這可能與IGF-1的血管舒張作用以及IGF-1對普通高血壓患者心血管系統(tǒng)有保護作用、對舒張壓下降有益有關(guān)。但此種保護作用有賴于IGF-1在正常范圍內(nèi)，對存在高水平IGF-1的肢端肥大癥患者是不適用的。最近有研究對此進行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)IGF-1濃度高于正常范圍上限時，BP水平與IGF-1濃度呈正相關(guān)，而當(dāng)IGF-1濃度處于正常范圍時，兩者呈反比關(guān)系[11]。但該分析納入的研究中，大多數(shù)研究是在非肢端肥大癥患者中進行的。總之，IGF-1在普通高血壓患者和肢端肥大癥患者中對血壓的影響以及其相關(guān)機制還需要進一步研究。

病程、年齡、體重指數(shù)等變量也可能是肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓的重要決定因素[12]，而高血壓病家族史或性別因素與肢端肥大癥患者是否患高血壓的關(guān)系是有爭議的[13]。

4 肢端肥大癥患者高血壓的診斷與治療

《肢端肥大癥并發(fā)癥的診治共識》[5]建議：對于肢端肥大癥患者，無論采用何種治療方案，均應(yīng)重視高血壓的早期診斷和積極治療。該共識推薦在基線(確診后、治療前)、術(shù)前以及每年對新診斷的肢端肥大癥患者進行血壓測量，推薦可用于肢端肥大癥患者高血壓的診斷試驗有：診所手動測血壓、居家重復(fù)測血壓、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測、診所自動血壓計測血壓。在患者長期隨訪過程中，必須由臨床醫(yī)師重新評估其血壓水平(頻率為每6個月1次，或者當(dāng)肢端肥大癥患者治療方案改變時也應(yīng)重新評估血壓水平)。以辦公室測量血壓的方法來診斷高血壓可能高估了肢端肥大癥患者的高血壓發(fā)生率[4]，但每日自我監(jiān)測血壓或采用AMBP評價血壓能夠使這種風(fēng)險降至最小。

治療方面，推薦肢端肥大癥患者使用的降壓藥主要是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonists, ARBs)、噻嗪類利尿劑、鈣通道拮抗劑，這與普通高血壓患者用藥沒有顯著不同[5]，而且上述推薦藥物中沒有優(yōu)勢藥物，盡管阿米洛利可能是其中一個吸引人的選擇[14]。此外，最近的一項研究指出(包括少數(shù)肢端肥大癥患者)，與其他降壓藥相比，ACEI或ARBs治療后，肢端肥大癥高血壓患者的心臟指數(shù)(采用心臟核磁測量)有所改善[15]。鑒于OSAS會加重高血壓，有效改善睡眠呼吸暫停是改善肢端肥大癥患者血壓控制的必要條件。

5 肢端肥大癥患者的病情控制對其高血壓的影響

關(guān)于肢端肥大癥患者的病情控制(GH/IGF-1生化達(dá)標(biāo))對其高血壓的影響，不同研究展示了不同的結(jié)果。有研究顯示，未達(dá)到生化控制的肢端肥大癥患者的高血壓患病率高于生化指標(biāo)得到控制的患者[16]，而有些研究則重新評估了肢端肥大癥患者生化指標(biāo)的控制與高血壓的相關(guān)性：肢端肥大癥的治療不影響血壓或主要心血管不良事件[13]；糖尿病而非高血壓的患病率與肢端肥大癥的生化控制，特別是IGF-1的控制有關(guān)；肢端肥大癥的治療應(yīng)強調(diào)整體化原則(包括疾病的早期診斷以及各種并發(fā)癥的專項治療)，而不僅僅是將目標(biāo)鎖定在GH、IGF-1的控制上[17]。但上述研究未提及生長抑素類似物(somatostatin analogues, SSA)治療使GH/IGF-1達(dá)到生化控制時對患者高血壓產(chǎn)生的影響。

盡管上述研究結(jié)果存在爭議，但目前認(rèn)為，控制高水平的GH/IGF-1可以阻止肢端肥大癥患者心血管疾病的進展以及心臟形態(tài)和功能異常[17]。同時，肢端肥大癥患者所伴隨的心血管危險因素，如高血壓、血脂異常、糖尿病和OSAS，也可以得到改善[8]。而肢端肥大癥患者的疾病控制是決定患者預(yù)后的最重要的因素之一[13]，始終與心血管死亡率降低相關(guān)。

但肢端肥大癥的疾病控制與逆轉(zhuǎn)心血管并發(fā)癥之間的關(guān)系不能一概而論。例如，盡管充分控制了GH/IGF-1水平，但一些心臟的改變是不可逆的；而即使GH/IGF-1水平仍然升高，心肌病等在治療肢端肥大癥后可能會顯著改善。究其原因，可能與不同研究為降低心血管并發(fā)癥而制定的生化控制目標(biāo)不一致有關(guān)(有時設(shè)定的目標(biāo)不僅僅是使生化指標(biāo)正?；?[18-19]；也可能與患者的臨床特點及診斷方法的異質(zhì)性、研究方法的差異有關(guān)：比如，使用超聲心動圖和使用心臟核磁對左心室肥厚的評估效果可能不一致[18]。

此外，盡管嚴(yán)格的生化控制對于肢端肥大癥患者病情控制及預(yù)防心血管并發(fā)癥是必要的，但是患者年齡、是否吸煙、超重/肥胖是更重要的影響預(yù)后的因素，也是不應(yīng)該忽視的[13]。

總之，在任何情況下，都應(yīng)密切監(jiān)測新發(fā)的或進展中的高血壓等心血管并發(fā)癥的病情是否實現(xiàn)了最佳控制[20]。

6 藥物治療、放射治療對肢端肥大癥患者高血壓及其他心血管并發(fā)癥結(jié)局的影響

SSA可以顯著改善心血管疾病的控制[21]，例如，能降低血壓、提高心率和心臟功能、降低左心室重量、改善心臟收縮和舒張功能和活動耐量，提高舒張期心臟灌注，也可以減少心律失常的發(fā)生。當(dāng)SSA使用時間超過6個月時，上述作用似乎更顯著，特別是在GH/IGF-1過量得到控制的患者中。如果SSA對心血管并發(fā)癥或合并癥的療效取決于它們對控制肢端肥大癥疾病本身的益處，那么及早診治肢端肥大癥將可能阻止?jié)撛诘男呐K形態(tài)和心臟功能的異常改變，甚至可能逆轉(zhuǎn)其心臟病變。

培維索孟(Pegvisomant)也可能同樣改善心血管并發(fā)癥或合并癥，因為它可以有效控制過高的IGF-1[22]。培維索孟可改善肢端肥大癥患者的左心室質(zhì)量、心臟收縮和舒張功能及血壓，降低傳導(dǎo)障礙的發(fā)生率等[23]。

SSA和培維索孟的聯(lián)合治療也被證明能改善心血管并發(fā)癥或合并癥的治療結(jié)局，二者聯(lián)合能顯著改善心臟結(jié)構(gòu)和功能、心肌肥厚和心室舒張功能障礙(例如，射血分?jǐn)?shù)、舒張早期到晚期心室充盈速度和等容舒張時間)[19]。

關(guān)于多巴胺受體激動劑卡麥角林，還沒有具體的研究評估其在肢端肥大癥患者心血管并發(fā)癥結(jié)局中的作用。盡管使用多巴胺受體激動劑可能會引起心臟瓣膜改變，但這種相關(guān)性在肢端肥大癥患者中尚不清楚，因為在這些病例中該藥使用劑量通常較低。

其于肢端肥大癥患者的放射治療，目前還沒有足夠的研究關(guān)注這種治療方式對心血管并發(fā)癥或合并癥的影響。這可能是因為放療通常具有延遲效應(yīng)，而垂體激素缺乏所帶來的風(fēng)險并不利于可靠分析放療對患者的心血管風(fēng)險的影響進行評估[24]。此外，垂體放療可能與腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)[25]。

總之，高血壓是肢端肥大癥最重要、最常見的并發(fā)癥之一。其發(fā)病機制尚未完全闡明，可能是多種因素作用的結(jié)果。全面的、以患者為中心的、既注重肢端肥大癥疾病本身的生化控制，又注重高血壓的早期診斷和及時治療，是建立最佳的疾病管理模式所必需的。

7 問題與展望

未來需要對肢端肥大癥性高血壓患者的生化控制對其血壓的影響、以及患者血壓控制對預(yù)后和心血管結(jié)局的影響進行前瞻性研究。鑒于肢端肥大癥屬罕見病，因此進行國內(nèi)外多中心前瞻性研究，將有利于為該疾病的規(guī)范診治提供更充分的理論依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。