劉林莉，汪瀚文，黃亞蘭，何曉玥，鄧玲俐，劉婷婷，于春水

臨床資料

患者，女，52歲。因全身多處紅色丘疹20 d，于2020年12月1日就診?；颊叻蜗侔┎∈?年，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移6個(gè)月。20 d前患者于我院腫瘤科行注射用卡瑞利珠單抗200 mg治療，后頭面部、眼瞼、鼻黏膜、口腔、頸部、胸部、腹股溝等全身多處逐漸出現(xiàn)針尖至黃豆大小鮮紅色丘疹，部分摩擦部位皮損破潰出血。體格檢查：一般情況可，右側(cè)胸壁見3個(gè)散在長(zhǎng)約2 cm陳舊性手術(shù)瘢痕，右肺呼吸音減弱，余系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科情況：頭面部、鼻黏膜、舌、眼瞼、頸部、胸部及腹股溝區(qū)見泛發(fā)鮮紅色丘疹，散在分布，針尖至黃豆大小，呈紅痣樣、珍珠樣（圖1），部分破潰出血，質(zhì)軟，無明顯觸痛。皮膚鏡檢查：黃白色背景下可見多發(fā)境界及結(jié)構(gòu)清晰的紅色腔隙樣結(jié)構(gòu)，皮損周邊有膨大擴(kuò)張的線狀血管（圖2）。組織病理示病變位于真皮層，腫物無包膜，由大小不等的毛細(xì)血管組成，被纖維組織分隔成小葉，毛細(xì)血管由單層內(nèi)皮細(xì)胞組成，腔小壁薄，有的尚無管腔形成，腔內(nèi)可見紅細(xì)胞（圖3）。診斷：反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥。治療：皮損較大者予以手術(shù)切除?？谇患氨丘つぬ幯芰鲇枰?95 nm染料激光治療。術(shù)后切口愈合良好。行激光治療的皮損體積縮小，顏色變淺，目前密切隨訪中。

圖1 卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥患者臨床表現(xiàn)

圖2 卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥患者皮損皮膚鏡下所見

圖3 卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥患者皮損組織病理（HE染色）

討論

程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）主要存在于有免疫功能的T淋巴細(xì)胞表面，可與靶細(xì)胞上的PD-1配體，即細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）結(jié)合。腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)PD-L1，PD-L1與PD-1結(jié)合導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能喪失或凋亡，腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生[1]。PD-1抑制劑則是針對(duì)PD-1表達(dá)而設(shè)計(jì)的特定蛋白質(zhì)抗體，可靶向結(jié)合PD-1，并阻斷其與PD-L1結(jié)合，從而部分恢復(fù)機(jī)體的免疫功能。卡瑞利珠單抗（camrelizumab）是一種新型PD-1抑制劑，具有選擇性、人源化、高親和力，可靶向結(jié)合表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的PD-1，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)及殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。PD-1抑制劑陸續(xù)獲得了治療多種腫瘤的適應(yīng)證，正在臨床上廣泛使用，但是同時(shí)也帶來諸多的免疫相關(guān)不良事件（immun-relatedadverse events，irAEs），且 irAEs 的發(fā)生是器官特異性的，常與藥物和腫瘤類型有關(guān)[3]。irAEs多發(fā)生于皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺部[4]。皮膚是受PD-1抑制劑影響的主要器官，最常見的irAEs為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)，可累及頭面部及軀干，但很少累及口腔黏膜、牙齦、鼻黏膜和瞼結(jié)膜。根據(jù)皮損形態(tài)，RCCEP可分為紅痣型、珍珠型、桑葚型、斑片型和瘤樣型5種類型[5]。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為輕度、中度、重度3級(jí)。其發(fā)病機(jī)制不清，可能系皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫應(yīng)激反應(yīng)。單用卡瑞利珠單抗時(shí)RCCEP的發(fā)生率高達(dá)85.7%[6]。有研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼可有效降低RCCEP的發(fā)生[7]。結(jié)合本例患者病史、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)檢查，RCCEP診斷明確。

RCCEP與免疫有關(guān)且具有自限性，在腫瘤免疫治療終止后，推測(cè)所有病變均會(huì)逐漸消失，且RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠單抗單藥治療后的有效性（包括客觀療效和生存獲益） 密切相關(guān)，可將RCCEP的發(fā)生作為一種臨床生物標(biāo)志用來預(yù)測(cè)其療效[8]。RCCEP臨床上一般分為3級(jí)，1、2級(jí)建議繼續(xù)PD-1抑制劑治療，3級(jí)則暫停PD-1抑制劑治療[8]。如發(fā)生RECCP，應(yīng)積極觀察，必要時(shí)給予對(duì)癥處理。如果結(jié)節(jié)較大并發(fā)生破裂和出血，可予以手術(shù)切除或激光治療。如果發(fā)生皮膚感染，應(yīng)進(jìn)行局部或全身性抗生素治療。當(dāng)RCCEP的等級(jí)降至1、2級(jí)且病情穩(wěn)定時(shí)，可繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗。本例患者為肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的晚期患者，摩擦部位較大皮損予以手術(shù)切除，口腔及鼻黏膜處皮損予以595 nm染料激光治療，肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移繼續(xù)予以卡瑞利珠單抗治療，目前密切隨訪中。