王 晨，張守民

隨著癌癥檢測的進步和抗癌藥物的發(fā)展，與靶向治療相關的皮膚不良反應（adverse cutaneous reactions，ACR）發(fā)生率不斷增加。據報道，可出現ACR的靶向藥物種類有表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRI）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 抑 制劑、原癌基因（rat sarcoma，RAS）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）/(rapidly accelerated fibrosarcoma, RAF)/有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）抑制劑、免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）等，其中以 EGFRI及ICIs應用最為廣泛。

1 EGFRI

EGFRI包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和大分子單克隆抗體。酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的酪氨酸激酶部分結合，導致細胞生長和腫瘤細胞分化減少，如厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼等。大分子單克隆抗體與EGFR配體競爭，導致跨膜EGFR下調，如西妥昔單抗、帕尼單抗等。

有報道62%～91%使用EGFRI的患者存在ACR，而其中60%～80%可表現為皮脂溢出部位的丘疹膿皰樣疹，常出現在治療后1～2周，呈劑量依賴性，但不同于尋常痤瘡，無粉刺、結節(jié)或囊腫，且常伴有瘙癢，下肢亦可受累[1]。10%～20%的患者在治療后數周至數月會持續(xù)出現甲溝炎，拇指（趾）最常受累，表現為甲皺襞與甲小皮腫脹皸裂，甲周化膿性肉芽腫[2]。30%的患者在開始治療后1～3個月出現皮膚干燥、瘙癢，引起四肢末端皮膚裂隙和疼痛[3]。輕中度口唇炎、口腔潰瘍等黏膜病變發(fā)生于2%～36%的患者[4]。毛發(fā)改變常在治療后數月出現，停藥1個月內可緩解，表現為頭發(fā)卷曲、脫色、冗細、易斷、生長緩慢甚至脫發(fā)，睫毛彎曲生長，出現倒睫和角膜潰瘍[5]。其他還可出現毛細血管擴張、手足皮膚反應、色素沉著等[6]。另一項回顧性研究對99例使用EGFRI的亞洲患者進行評估，發(fā)現ACR最常見為干燥（52.5%），其次為痤瘡樣疹（27.3%）、斑丘疹（11.1%）、黏膜炎（6.7%）、甲溝炎（5.1%）[7]。一項針對6 798例患者預后的Meta分析發(fā)現，ACR與較長的無進展生存期和總生存期相關，且皮損嚴重程度與治療反應呈正相關[8]。這一結論被眾多學者認可。Hichert等[9]研究發(fā)現肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的血漿濃度與EGFRI誘導的ACR嚴重程度和患者總生存期呈顯著的負相關，有助于將HGF作為預測預后的一種生物標志物。

2 mTOR抑制劑

磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin ositol 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase B,PKB,又稱AKT）/mTOR信號轉導通路（簡稱PAM通路）[10]的某些成分突變可導致腫瘤細胞的增殖和存活[11]。mTOR抑制劑通過抑制EGFR下游的PI3K/Akt/mTOR通路，抑制蛋白質合成、血管新生及細胞周期進程而起到抗腫瘤作用。

mTOR抑制劑包括雷帕霉素及其衍生物，如西羅莫司、依維莫司、坦西羅莫司等。其相關ACR通常表現為斑疹/丘疹/丘疹膿皰樣疹、水腫、甲病變（甲剝離、遠端甲裂）[12]等，脫發(fā)、面部多毛、傷口愈合不良、瘙癢、血管炎等亦有報道[13]。黏膜炎在接受mTOR抑制劑治療患者中發(fā)病率最高，被稱為mTOR抑制劑相關性口炎，且為劑量依賴性。這些單個或多個邊界清楚、圓形、淺表、疼痛的潰瘍僅局限于未角化的黏膜，偶有紅暈圍繞，考慮可能與中性粒細胞減少、免疫抑制、mTOR抑制劑誘導的血管生成受損及其代謝作用導致的傷口愈合損傷有關[14]。

3 VEGF抑制劑

VEGF抑制劑以抑制腫瘤血管內皮再生而達到阻止腫瘤生長和轉移的目的，可分為3類：VEGF配體抑制劑（貝伐珠單抗）、VEGF受體抑制劑（雷莫蘆單抗）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（索拉非尼、舒尼替尼）。

其引起的ACR包括毛發(fā)改變、皸裂、干燥、魚鱗病、斑丘疹、口腔炎、生殖器糜爛、出血、傷口延遲愈合以及皮膚血栓形成性血管病和潰瘍性萎縮紋等[5]，而最常見表現是手足皮膚反應（hand foot skin reaction，HFSR）[15]，是一種劑量依賴性反應，常在治療后2～4周出現手足掌跖疼痛性紅斑，在受壓部位出現壓痛性角化性斑塊，可有大皰伴劇烈疼痛，嚴重導致跛行，尤其在使用索拉非尼的患者中較多。其原因可能是壓力/摩擦部位的血管內皮細胞和成纖維細胞的修復機制受到干擾[14]，血管損傷損害了皮膚恢復能力。脫發(fā)發(fā)生于治療后2～28周，索拉非尼所致的脫發(fā)區(qū)新長出的毛發(fā)變脆、卷曲而色素加深。而舒尼替尼可致10%的患者出現毛發(fā)色素脫失，停藥2～3周可恢復[16]。28%應用舒尼替尼治療1～4周的患者出現皮膚變黃，通常發(fā)生于顏面，但不累及鞏膜和口腔黏膜，停藥后可自行消退[17]。

4 RAS/RAF/MEK/ERK激酶抑制劑

RAS/RAF/MEK/ERK通路也稱為絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，位于EGFR信號通路的下游，可調節(jié)細胞的生長、增殖和分化。絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（mitogenactivated protein kinase inhibitors，MEKI）已被用于治療該類突變患者，ACR表現與EGFRI相同，為痤瘡樣疹、干燥、甲溝炎及毛發(fā)營養(yǎng)不良等[2]。

維莫非尼、達拉非尼為針對BRAFV600E（BRAF基因第600個密碼子突變，導致谷氨酸取代纈氨酸）突變的靶向藥物[18]，其最常見的ACR為表皮增殖性腫瘤，通常在治療6～12周出現。其發(fā)生率分別為疣狀角化（72.2%，66.4%）、足跖角化過度（38.9%，39.5%）、日光性角化（30.6%，26.9%）、皮膚鱗狀細胞癌（36.1%，26.1%）[19]。同時一項對134例BRAF突變轉移性黑素瘤患者進行研究也發(fā)現，在開始治療后約1/4（32/134，24%）的患者出現皮膚鱗狀細胞癌[20]。發(fā)疹性皮損亦常出現，呈劑量依賴性，發(fā)生于治療后數個月，停藥或減量后可消退。表現為顏面、軀干和手臂的丘疹、膿皰，也可融合成麻疹樣或中毒性紅斑樣皮損[5]。其他包括脫發(fā)、掌跖角化過度、結節(jié)性紅斑[2]、瘙癢、裂隙、毛細血管擴張、色素沉著、斑禿、口角炎和甲溝炎，也有繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染的報道[15]。

5 ICIs

ICIs通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原 -4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen -4,CTLA-4）/程序性死亡-1受體（programmed death-1 receptor，PD-1）或程序性死亡-配體1（programmed death - ligand 1，PD-L1）導致CD4+/CD8+T淋巴細胞活化，起到抗腫瘤的作用。被用于治療進展期、有轉移或無法手術切除的腫瘤[21]。目前臨床應用的PD-1單抗包括卡瑞利珠單抗、納武利尤單抗和派姆單抗，PD-L1單抗包括阿特珠單抗、阿維魯單抗等。

約40%的患者在最初用藥的4～8周出現ACR，并可持續(xù)較長時間，且ACR的風險與劑量直接相關[22]?？杀憩F為斑丘疹、干燥、瘙癢、濕疹樣、銀屑病樣、苔蘚樣皮炎、脫發(fā)、Sweet綜合征以及中毒性表皮壞死松解癥等。但斑丘疹是PD-1治療最常見的皮損，患者通常在第1次治療時出現，病變主要位于軀干和四肢，不累及面部[23]，主要由紅斑或丘疹組成，伴有瘙癢或灼痛感。＜1%的患者存在大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）180/230抗體陽性以及銀屑病等自身免疫性皮膚病。不同于其他ACR，PD-1抑制劑誘發(fā)的BP潛伏期更長，通常在開始治療5～8個月后出現，部分可＞20個月[24]，且在停用PD-1抑制劑后，皮損不會自行消退，甚至在停藥數月后也可發(fā)生[25]，但很少有危及生命的情況[26]。目前，有報道使用納武利尤單抗[27]和派姆單抗[28]發(fā)生嚴重銀屑病的散發(fā)報道，表現為新發(fā)斑塊狀銀屑病或原銀屑病加重，可同時出現點滴型銀屑病、掌跖膿皰性銀屑病等。白癜風多數發(fā)生在使用ICIs治療數月的黑素瘤患者中，總發(fā)生率為8%～25%[28]，似乎與劑量無關，且治療停止后皮損仍會持續(xù)。有學者提出，白癜風可能是黑素瘤患者治療療效較好的預測因子，且有個案報道，白癜風的再色素化與黑素瘤復發(fā)相關[29]。有研究報道[30]，反應性毛細血管增生是卡瑞利珠單抗較特異的ACR，其他PD-1抑制劑未見報道，且其出現時間呈劑量依賴性，劑量越大，出現時間越短[31]。但該ACR具有自限性，在治療期間和治療后可自發(fā)消退，僅在停藥后才能完全消退[32]。

抗腫瘤靶向藥物引起的ACR多數較輕，嚴重不良反應如史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）較為罕見。目前報道可引起SJS/TEN的藥物有EGFRI，如阿法替尼、吉非替尼、西妥昔單抗和帕尼單抗；MEKI，如維莫非尼；小分子酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼、瑞戈非尼、索拉非尼[21]。

6 皮膚不良反應的預防和治療

國家癌癥研究所根據通用不良事件術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Evevts，CTCAE）對丘疹膿皰樣疹的分級和治療做出指導[2]（表1）；對干燥的分級和治療做出指導[2]（表2）；對免疫檢查點抑制劑ACR的分級和治療做出指導[2]（表3）。

表1 丘疹膿皰樣疹分級及治療

表2 干燥分級及治療

表3 免疫檢查點抑制劑皮膚不良反應的分級和治療

甲溝炎預防和治療：避免指甲摩擦、壓迫和外傷，使用防護手套，避免長時間接觸水，勤修剪指甲，局部涂抹潤膚劑，穿舒適合腳的棉質鞋襪[26]。可口服克林霉素600 mg/d或頭孢呋辛500 mg/d，外用抗生素軟膏每日2～3次或高錳酸鉀溶液濕敷每日2～3次，治療2周[33]。

手足綜合征預防和治療：治療前建議去除雞眼、胼胝等角化性皮損，穿著寬松鞋子，避免劇烈運動，減少摩擦，大量使用無乙醇潤膚霜如尿素乳膏或凡士林，避免熱水刺激[34]。根據癥狀局部外用2%～5%利多卡因乳膏、糖皮質激素軟膏，口服非甾體類抗炎藥或加巴噴丁及普瑞巴林等。若疼痛無法控制或干擾日常生活，需調整藥物劑量或暫停使用[35]。

表皮增殖性腫瘤：患者治療前及治療后每4周進行1次全身皮膚檢查。較小的增殖性病變可使用液氮冷凍、電干燥法、刮除術及激光燒灼來治療；病變較多的患者可采用局部療法，如外用水楊酸、維A酸、氟尿嘧啶、咪喹莫特及光動力治療。如有癥狀可對較大的病灶進行組織病理檢查[35]。

靶向藥物所致1～3級ACR與輕中度藥疹治療方案基本相同，不同點在于前者皮損控制好轉后，可通過減少靶向藥物劑量或延長治療間歇再次用藥，而后者則避免再度使用。4級ACR與重癥藥疹在治療上均需永久停藥，并給予相當于甲潑尼龍1～4 mg/(kg·d)的治療量[36]。不同之處在于，前者潛伏期更長，需詢問2～3個月內的用藥史[37]。治療中若48 h病情惡化，可聯合使用另一種免疫抑制劑，如英夫利昔單抗、環(huán)孢素或嗎替麥考酚酯[2]。但目前無足夠證據表明生物制劑或免疫抑制劑可改善重癥藥疹的預后，提高治愈率[38]。

認識靶向藥物相關ACR的臨床表現，預防不良反應的發(fā)生，同時根據臨床分級選擇恰當的藥物及時治療，對提高腫瘤患者生活質量至關重要。