賀 旭,呂聰聰,畢新嶺
患者,女,67歲。因全身出現(xiàn)大量紅色皮損3個(gè)月余,于2019年12月入院。3個(gè)月前,患者因肺癌行免疫療法(帕博利珠單抗200 mg,靜脈滴注,每3周1次),第3周期用藥2 d后,患者軀干、四肢出現(xiàn)少量紅斑,伴有輕微瘙癢。繼續(xù)行免疫治療后皮損進(jìn)一步加重,瘙癢劇烈,就診時(shí)患者已停用帕博利珠單抗。既往非小細(xì)胞肺癌病史6個(gè)月。否認(rèn)傳染病史及家族遺傳史。體格檢查:一般情況好,系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。皮膚科情況:軀干、四肢大量紅色丘疹和斑塊,部分皮損中央有破損,呈靶形表現(xiàn)(圖1a),無(wú)水皰及口腔黏膜受累。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.58×109/L[正常值(3.5~9.5)×109/L],淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.57×109/L[(1.1~3.2)×109/L],單核細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.94×109/L[(0.1~ 0.6)×109/L],血紅蛋白95 g/L[(130~175)×109/L],血小板計(jì)數(shù)91×109/L[(125~350)×109/L];紅細(xì)胞沉降率:41 mm/1 h(<20 mm/1 h);血生化檢查:白蛋白 37 g/L(40 ~ 55 g/L),鉀 3.4 mmol/L(3.5 ~ 5.3 mmol/L), 肌 酐 93 μmol/L(57 ~ 111 μmol/L);血清降鈣素原0.03 ng/ml(<0.5 ng/ml);C反應(yīng)蛋白79.5 mg/L(<10 mg/L);免疫球蛋白E(IgE)15.5 IU/ml(<165 IU/ml)。入院第3天,患者皮損加重,右側(cè)肩胛部及上肢出現(xiàn)水皰、大皰,皰液輕度渾濁,皰壁薄、松弛(圖1b),背部大片表皮壞死、剝脫(圖1c),尼氏征陽(yáng)性,雙足踝部皮膚腫脹。紅斑組織病理示:輕微角化過(guò)度,顆粒層增厚,不規(guī)則棘層肥厚,基底層局灶液化變性,見(jiàn)數(shù)個(gè)凋亡角質(zhì)形成細(xì)胞,真皮淺層大量淋細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2a)。水皰組織病理示:表皮上覆疏松角質(zhì)層,棘層變薄,棘細(xì)胞間水腫,表皮下皰形成,皰內(nèi)有大量紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞,真皮內(nèi)混合炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2b)。診斷:中毒性表皮壞死松解癥(帕博利珠單抗相關(guān))。治療:入院后給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉100 mg每日2次靜脈滴注,依巴斯汀20 mg每日1次口服;皮損進(jìn)展加重后改用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg每日2次靜脈滴注,加用靜脈注射人免疫球蛋白20 g沖擊治療5 d,阿奇霉素0.5 g每日1次靜脈滴注9 d,預(yù)防感染。表皮破潰處外用夫西地酸乳膏、醋酸氯己定溶液。治療過(guò)程中患者口腔分泌物真菌鏡檢:孢子及菌絲陽(yáng)性。給予伊曲康唑200 mg每日2次口服,治療7 d。皮損控制后糖皮質(zhì)激素減量至60 mg每日1次靜脈滴注,加用普朗特液體 傷口敷料及外用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子凝膠促進(jìn)皮膚愈合。按照重癥藥疹治療常規(guī)甲潑尼龍逐步減量,5 d后患者皮損無(wú)新發(fā),糖皮質(zhì)激素減量至40 mg每日1次靜脈滴注,繼續(xù)鞏固8 d,改為甲潑尼龍16 mg每日2次口服,皮損基本痊愈,出院后1周停用。
圖1 帕博利珠單抗引起中毒性表皮壞死松解癥患者臨床表現(xiàn)
圖2 帕博利珠單抗引起中毒性表皮壞死松解癥患者皮損組織病理(HE染色×200)
中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是少見(jiàn)的重癥藥疹,臨床皮損初期可呈多形紅斑樣,皮損進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)水皰、大皰,尼氏征陽(yáng)性。部分患者伴有廣泛的口腔、眼及外陰黏膜受累,稱Stevens-Johnson綜合征(SJS)。嚴(yán)重者大片皮膚剝脫,呈現(xiàn)TEN,部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂,合并感染,病死率較高[1]。
帕博利珠單抗(pembrolizumab)是新型的程序性細(xì)胞死亡蛋白(programmed cell death 1, PD-1)單克隆抗體。在外周組織和某些腫瘤細(xì)胞中,PD-1與其配體PD-L1的相互作用導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡和免疫抑制。帕博利珠單抗等免疫制劑可抑制PD-1和PD-L1的相互作用,使T淋巴細(xì)胞功能和抗腫瘤活性增強(qiáng)[2]。但是PD-1單克隆抗體的治療可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAEs),發(fā)生在皮膚的反應(yīng)較為常見(jiàn),多表現(xiàn)為非特異性皮炎和瘙癢,也有報(bào)道類似銀屑病、白癜風(fēng)[3]、皮膚血管瘤、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性癢疹。引起SJS和TEN等重癥皮膚表現(xiàn)較少,Maloney等[4]報(bào)告了18例應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)后出現(xiàn)SJS和TEN不良反應(yīng)的患者:前者從開(kāi)始用藥至發(fā)病的平均發(fā)病時(shí)間為8.9周,病死率為0;而TEN患者從開(kāi)始用藥至發(fā)病的平均發(fā)病時(shí)間為5.38周,病死率為60%(3/5)。本例患者潛伏期較長(zhǎng),約12周后出現(xiàn)皮損,并逐步加重,臨床表現(xiàn)及組織病理檢查結(jié)果均符合TEN診斷標(biāo)準(zhǔn)。予以大劑量糖皮質(zhì)激素和靜脈注射人免疫球蛋白聯(lián)合治療,局部保護(hù)創(chuàng)面,取得了良好的治療效果。
目前對(duì)應(yīng)用ICIs后發(fā)生TEN樣改變的發(fā)病機(jī)制尚未明確,有研究表明PD-L1/PD-1軸在角質(zhì)形成細(xì)胞保護(hù)過(guò)程中扮演著重要角色,應(yīng)用ICIs破壞了PD-L1/PD-1軸,局部γ干擾素分泌增多,介導(dǎo)炎癥發(fā)生;正常狀態(tài)下角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)PD-L1對(duì)皮膚損傷有保護(hù)作用[5]。而ICIs可以通過(guò)非腫瘤通路激活T淋巴細(xì)胞,降低PD-L1對(duì)自身免疫的保護(hù)機(jī)制,從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。
因此隨著ICIs的應(yīng)用逐步廣泛,對(duì)于irAEs的處理也更加規(guī)范,輕癥不良反應(yīng),可對(duì)癥處理,密切隨訪。如果患者病情進(jìn)展加快,有出現(xiàn)SJS或TEN等重癥藥疹表現(xiàn),應(yīng)及時(shí)停藥并給予積極治療[6],避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。