張智曉 陸愛東 左英熹 賈月萍 丁明明 張樂萍

北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科（北京 100044）

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的血液系統(tǒng)惡性疾病，目前以門冬酰胺酶（asparaginase，Asp）為主的聯(lián)合化療方案顯著提高了ALL患兒的緩解率和生存率，但同時(shí)治療相關(guān)的毒性也越來越受到關(guān)注[1]。Asp 通過將門冬酰胺水解成門冬氨酸和氨來消耗外源性門冬酰胺。與正常細(xì)胞不同，惡性淋巴母細(xì)胞不能合成門冬酰胺，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成不足進(jìn)而引起淋巴母細(xì)胞的凋亡[2]。研究發(fā)現(xiàn)，Asp 與急性胰腺炎、嚴(yán)重高脂血癥、過敏反應(yīng)、血栓形成和肝毒性等有關(guān)[3]。其中，Asp相關(guān)性胰腺炎（asparaginase-associated pancreatitis，AAP）是指在接受Asp（左旋門冬酰胺酶L-asp、培門冬酰胺酶PEG-asp或歐文門冬酰胺酶Erwinia-asp）治療后出現(xiàn)的急性胰腺炎，是Asp 治療中斷或完全停用最常見的原因，導(dǎo)致患者無事件生存（event free survival，EFS）率下降[4-5]。目前AAP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，缺乏確切的預(yù)測方法。本研究回顧分析21例AAP患兒的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況，旨在為臨床診治提供數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

2012 年1月至2019 年12 月在北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科接受Asp聯(lián)合化療的初診ALL患兒711例，用藥后合并急性胰腺炎的有21例，AAP 發(fā)生率為3.0%。其中，ALL按照形態(tài)學(xué)-免疫學(xué)-細(xì)胞遺傳學(xué)-分子生物學(xué)進(jìn)行分型診斷[6]。AAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級參照急性胰腺炎2012年亞特蘭大診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：在接受Asp治療后出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果：①出現(xiàn)腹痛等急性胰腺炎癥狀、體征；②血淀粉酶/脂肪酶達(dá)到正常上限的 3 倍及以上；③影像學(xué)檢查（超聲、CT或MRI）顯示胰腺炎表現(xiàn)。滿足上述 3 條標(biāo)準(zhǔn)中的 2 條及以上者可診斷為AAP。嚴(yán)重程度分級：①輕型，癥狀或酶學(xué)改變不超過72小時(shí)，且影像學(xué)表現(xiàn)無胰腺假性囊腫或膿腫及出血壞死；②重型，癥狀或酶學(xué)改變超過72小時(shí)，或存在出血壞死性胰腺炎、胰腺膿腫、假性囊腫，死亡。排除與創(chuàng)傷、膽道梗阻或高脂血癥相關(guān)的胰腺炎患兒，以及在使用Asp前胰腺影像學(xué)異常的患兒。

ALL 患兒均采用改良的德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（BFM）方案[8]。誘導(dǎo)治療采用CODPL（環(huán)磷酰胺、長春新堿/長春地辛、去甲氧柔紅霉素、潑尼松/地塞米松、L-asp）方案，鞏固強(qiáng)化和再誘導(dǎo)治療采用大劑量甲氨蝶呤（MTX）、長春新堿/長春地辛、潑尼松/地塞米松、去甲氧柔紅霉素、培門冬酶、大劑量阿糖胞苷（Ara-C）等藥物序貫、交替治療，約每6 個(gè)月應(yīng)用1次CODPL方案再誘導(dǎo)治療，共2輪。在整個(gè)鞏固治療過程中，共進(jìn)行了15 輪大劑量MTX 和3 輪大劑量Ara-C。維持治療采用巰嘌呤和甲氨蝶呤。化療期間規(guī)律予甲氨蝶呤，阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)鞘注以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）。總療程為 3～3.5年。

誘導(dǎo)化療采用L-asp 1萬單位/(m2·次)，隔日一次，共10次。鞏固及再誘導(dǎo)化療采用培門冬酶2500單位/(m2·次)，共8 次，每次最大量不超過3750單位，分部位肌注，單部位≤2 mL。Asp用藥后14天內(nèi)均嚴(yán)格低糖、低脂飲食，之后逐漸過渡到正常飲食?；熐昂蟪Ｒ?guī)檢查生化全項(xiàng)、凝血功能、血尿淀粉酶等。L-asp皮試陰性者方可用藥，培門冬酶用藥前無需做皮試，視情況常規(guī)給予西替利嗪、氫化可的松等預(yù)防過敏。用藥前做好抗過敏性休克的準(zhǔn)備，用藥時(shí)心電監(jiān)測等密切觀察4小時(shí)警惕超敏反應(yīng)發(fā)生。若應(yīng)用期間出現(xiàn)肝功能及凝血、血糖等異常情況，予以相應(yīng)對癥支持治療。

21例AAP 患兒中，男10例、女11例，中位年齡8歲（3～18 歲）。原發(fā)病均為B 細(xì)胞型ALL（B-ALL）。其中，標(biāo)危組8例、中危組6例、高危組7例。融合基因檢測，WT16例、IgH重排 4例、TCF3-PBX14例、BCR-ABL 13例、ETV 6-RUNX 13例、PRAME2例、IKZF1突變2例。8例患兒發(fā)病前有進(jìn)食油膩食物或暴飲暴食病史。7例AAP發(fā)生于誘導(dǎo)化療期，接受L-asp后，中位次數(shù)7次（1～10次）；14例發(fā)生于鞏固化療期，即PEG-asp 治療后16.5天（2～22天），中位使用次數(shù)為4.5次（1～9次）。輕型AAP 14例、重型AAP 7例。

21例AAP患兒中，臨床表現(xiàn)腹痛20例（95.2%），背痛2例，嘔吐11例，腹脹 9例，發(fā)熱6例，5例出現(xiàn)休克表現(xiàn)；5例有腹膜炎體征（壓痛、反跳痛、腹肌緊張）?；純鹤猿霈F(xiàn)癥狀至確診的中位時(shí)間為1（0～7）天。

所有患兒均行血清淀粉酶檢測，19例行血清脂肪酶檢測。AAP診斷時(shí)血清淀粉酶和脂肪酶的中位數(shù)分別為471 U/L（范圍25～1632 U/L，正常上限125 U/L）和287.1 U/L（范圍4.6～2213.7 U/L，正常上限31 U/L）。4例淀粉酶水平低于正常上限至少3 倍的患兒，脂肪酶達(dá)到正常上限的3 倍。16例患兒出現(xiàn)低鈣血癥（＜2.2 mmol/L），9例高三酰甘油血癥（＞1.7 mmol/L）。10例患兒合并高血糖，其中6例短期使用胰島素治療。

13例患兒行腹部B 超檢查，其中6例可見胰腺形態(tài)飽滿、體積增大、回聲不均、胰周積液等，6例患兒未發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎征象，1例顯示不清。20例患兒行腹部CT檢查，17例可見胰腺體積增大、胰周脂肪間隙模糊等，其中4例復(fù)查CT 時(shí)發(fā)現(xiàn)假性囊腫，1例同時(shí)發(fā)生胰腺膿腫。

所有患兒均給予禁食、禁水，必要時(shí)胃腸減壓，補(bǔ)液及營養(yǎng)支持，奧美拉唑抑酸，生長抑素或奧曲肽、烏司他丁抑制胰酶分泌，根據(jù)病情需要使用廣譜抗生素防治感染。2例患兒因病情迅速惡化，前者出現(xiàn)心力衰竭、胰性腦病、急性呼吸窘迫綜合征，后者出現(xiàn)腹脹和休克癥狀，轉(zhuǎn)至兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）治療。18例采用靜脈營養(yǎng)支持治療，3例采用經(jīng)鼻空腸管喂養(yǎng)。外科干預(yù)治療5例，其中2例行腹腔穿刺置管引流術(shù)，2例行腹腔鏡胰管支架植入術(shù)，1例患兒行3次腹腔鏡膿腫清除術(shù)及1次囊腫切除術(shù)。

14例輕型AAP患兒中，4例在急性胰腺炎恢復(fù)后再次使用L-asp 化療，其中1例于L-asp 治療后1 天出現(xiàn)腹痛、嘔吐，血淀粉酶268 U/L，脂肪酶485.9 U/L，腹部B 超示胰腺因腸道氣體干擾顯示不清，腹部CT示胰腺形態(tài)飽滿，新發(fā)腹腔積液，考慮再發(fā)AAP，經(jīng)治療3天內(nèi)癥狀緩解，胰酶下降，為輕型AAP，此后未再使用Asp化療。其余3例患兒耐受良好，未再發(fā)AAP。7例重型AAP患兒均未再使用Asp治療。

4例（19.0%）發(fā)生AAP的嚴(yán)重并發(fā)癥，即假性囊腫、膿腫、出血/壞死性胰腺炎。1例患兒單獨(dú)存在假性囊腫，3例同時(shí)存在假性囊腫和壞死性胰腺炎。末次隨訪（2021 年1 月1 日）時(shí)，1例水腫型胰腺炎患兒因癥狀加重，放棄治療回當(dāng)?shù)睾笏劳觯?例患兒發(fā)生慢性胰腺炎、繼發(fā)性糖尿病，需長期使用胰島素治療，其余19例患兒未發(fā)生間歇性腹痛或胰酶升高，考慮胰腺炎已愈。

2 討論

Asp制劑自20世紀(jì)60年代末應(yīng)用以來，對于兒童ALL緩解率及長期無病生存率的改善起到重要作用。胰腺炎是Asp不耐受的最常見原因，39%的患兒是因發(fā)生胰腺炎而提前終止Asp 化療[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，兒童AAP的發(fā)病率為2%～18%[2]，高達(dá)2%～5%的病例發(fā)生與胰腺炎相關(guān)的死亡[9]。不同研究報(bào)道的AAP發(fā)生率差異較大，可能在一定程度上反映了不同研究對AAP 的定義不同以及化療方案之間存在差別。本組患兒采用目前國際上較公認(rèn)的修訂版亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，AAP發(fā)生率為3.0%，與之前的研究一致，除1例患兒放棄治療外，沒有胰腺炎相關(guān)的死亡病例，這可能得益于支持治療等措施的改進(jìn)。

AAP 確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏有效預(yù)測指標(biāo)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，ALL患兒中AAP的發(fā)生與疾病危險(xiǎn)度、性別、起病時(shí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、Asp的累積劑量及劑型之間沒有明顯的關(guān)聯(lián)。而與以下4個(gè)因素可能具有相關(guān)性[9-12]：①10～18歲的患者發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)是年輕患者的2.4 倍；②聯(lián)合應(yīng)用其他藥物（如6-巰基嘌呤、柔紅霉素和潑尼松）可增加AAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；③存在嚴(yán)重高脂血癥；④存在特殊的遺傳基因。本研究顯示，胰腺炎傾向于在最初幾劑Asp治療后發(fā)生，這表明AAP發(fā)生可能是潛在的易感性的作用，而不是藥物的累積效應(yīng)。已有證據(jù)表明，PRSS1-PRSS2、ULK2、RGS 6及CPA2等基因多態(tài)性與AAP 相關(guān)，但這些相關(guān)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證[13-15]。

AAP 的主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，但對于癥狀不典型者易延誤診斷。一項(xiàng)針對北歐兒童血液與腫瘤學(xué)協(xié)會（Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology，NOPHO）ALL 2008 方案中45例AAP 患兒的研究發(fā)現(xiàn)，64%的患兒表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），42%的患兒在診斷時(shí)有發(fā)熱[2]。因此，如果沒有檢測胰酶，也未進(jìn)行腹部影像學(xué)檢查，則AAP 很容易被誤認(rèn)為敗血癥。本研究中4例患兒的淀粉酶水平未達(dá)正常上限的3 倍，但脂肪酶水平至少高于正常上限的3 倍，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，有必要同時(shí)測定血清淀粉酶和脂肪酶。雖然胰酶水平的升高總是與急性胰腺炎的發(fā)生有關(guān)，但升高的程度與胰腺炎的嚴(yán)重程度無關(guān)[16]。已有研究指出，胰酶無癥狀升高不能預(yù)測胰腺炎的發(fā)生，因此，目前胰酶僅作為胰腺炎的診斷指標(biāo)，而不能作為預(yù)測指標(biāo)或評估病情嚴(yán)重程度的 手段[17-18]。

影像學(xué)檢查方面，腹部超聲檢查無輻射，易于在床邊進(jìn)行，尤其危急情況下可優(yōu)先使用，但結(jié)果可能會受到肥胖和腸道氣體的影響。美國的一項(xiàng)回顧性研究顯示，超聲檢測AAP 的總敏感度為47%，而CT 為98%，且超聲對常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）分級4級（86%）和壞死性胰腺炎（67%）的敏感性最高[19]。本組患兒超聲檢出率僅46.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。此外，研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)超聲監(jiān)測并不能預(yù)測AAP 發(fā)生，因此不建議ALL 患兒使用Asp 期間監(jiān)測腹部超聲以預(yù)測AAP[20]。腹部CT掃描對AAP的檢出敏感性較高，受腸道氣體干擾較小，是評估急性胰腺炎嚴(yán)重程度的較好工具。有研究根據(jù)CT影像特征和改良CT嚴(yán)重程度指數(shù)（modified CT severity index，MCSI）對胰腺炎嚴(yán)重程度進(jìn)行分級并分析相關(guān)影響因素，發(fā)現(xiàn)MCSI可能與靜脈麻醉劑的使用、血尿素氮和淀粉酶峰值水平有關(guān)[21]。

治療方面，患兒一旦診斷AAP，立即暫時(shí)停用Asp，禁食，充分的液體復(fù)蘇，并給予胰腺分泌抑制劑作為主要治療。在AAP 的早期階段，腸道休息是必不可少的；然而最佳的禁食時(shí)間仍然不確定，但有研究支持至少需要禁食3 天[22]。近來則提倡早期營養(yǎng)療法，推測可減少細(xì)胞因子反應(yīng)、胃輕癱和腸梗阻的發(fā)生率。研究顯示，72 小時(shí)內(nèi)開始營養(yǎng)支持，特別是腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN），也可以是腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），可減少并發(fā)癥，延長生存時(shí)間[23]。有研究建議，對于已康復(fù)并需要后續(xù)Asp治療的患兒，常規(guī)提前放置鼻空腸管以備未來的EN 需 要[24]。兒童對鼻空腸管有良好的耐受性，可作為AAP患者短期EN 的主要手段。臨床上目前已廣泛使用奧曲肽治療兒童急性胰腺炎，并且已有研究指出，奧曲肽及鼻空腸管EN在預(yù)防AAP方面有一定療效[25-26]。重癥急性胰腺炎是一種危及生命的疾病，其特征是全身炎癥反應(yīng)和由此導(dǎo)致的多器官功能障礙。連續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）消除炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)液體和電解質(zhì)失衡，維持酸堿平衡，有效減少對腎臟和其他器官的損害。本組1例患兒在PICU 接受CRRT 治療，顯示出良好的治 療效果。

AAP發(fā)生后再次暴露于Asp的可行性值得關(guān)注。研究顯示，輕型AAP患者再次暴露于Asp是安全的[2]。超過80%的輕型AAP患者和3例重型AAP患者均對再次使用Asp有良好的耐受性，因此認(rèn)為放寬AAP后再次暴露于L-asp 的標(biāo)準(zhǔn)是可以考慮的。來自PTWG（Ponte di Legno Toxicity Working Group）多中心研究數(shù)據(jù)表明，由于再發(fā)AAP 的風(fēng)險(xiǎn)與第一次AAP 的嚴(yán)重程度無關(guān)，且再發(fā)AAP并不增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此Asp再暴露應(yīng)主要取決于其預(yù)期的抗白血病療效[27]。而早期研究報(bào)告稱，再次使用L-asp后發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)為0%～62.5%，但研究例數(shù)較少[9]。本組患兒中4例輕型AAP 患兒再次使用L-asp 化療，1例再次發(fā)生急性胰腺炎，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。最近的ALL 指南建議，重型AAP患者禁止接受任何Asp作為前瞻性化療方案[28]。可以看到，這些研究使用的分級標(biāo)準(zhǔn)并不一致，如MCSI、CTCAE、美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）或兒童腫瘤協(xié)作組（Children Cancer Group，CCG）標(biāo)準(zhǔn)來劃分兒童AAP的嚴(yán)重程度，所報(bào)告的重型AAP 的發(fā)病率從7%到66%不等[10]。因此有必要建立一個(gè)明確的兒科AAP分類，而這將需要大型前瞻性試驗(yàn)和更長時(shí)間的隨訪研究。

綜上所述，在使用Asp 化療期間，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)宣教，嚴(yán)格按照應(yīng)用常規(guī)，注意患兒的臨床癥狀(如腹痛、嘔吐等）及血清淀粉酶和脂肪酶水平。一旦懷疑胰腺炎，應(yīng)盡快進(jìn)行胰腺影像檢查。早期發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎對提高治療效果非常重要。與其他科室(如兒童消化科、營養(yǎng)科、PICU、外科)的聯(lián)合治療對于改善AAP 的預(yù)后也很重要。期待更多相關(guān)研究及再暴露指南的推出，以實(shí)現(xiàn)Asp 合理應(yīng)用及臨床獲益 最大化。