陳穎慧 張 琪綜述 魯亞南 于 昱 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 1.心血管發(fā)育與再生醫(yī)學(xué)研究所；2.兒心臟中心(上海 200092)

動(dòng)脈導(dǎo)管（ductus arteriosus，DA）是胎兒時(shí)期連接肺動(dòng)脈與主動(dòng)脈弓之間的動(dòng)脈管道，DA 在胎兒期持續(xù)開放和出生后自行閉合對(duì)維持胎兒的生存和出生后正常體肺循環(huán)血流分布至關(guān)重要。

胎兒期動(dòng)脈導(dǎo)管保持開放，將血液從高阻力的肺循環(huán)分流到體循環(huán)，維持胎兒正常發(fā)育，磁共振研究表明，胎兒期通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管的血流量占心室輸出量41%[1]。出生后，隨著自主呼吸的建立，肺循環(huán)阻力下降，在生后10～15小時(shí)，DA會(huì)隨著管壁平滑肌收縮發(fā)生功能上的關(guān)閉，80%兒童的DA 在生后3 個(gè)月發(fā)生解剖學(xué)關(guān)閉。DA自行閉合，切斷了體循環(huán)和肺循環(huán)之間的血液分流，從而保證血流正常分布。至出生后1年，DA在解剖學(xué)上完全關(guān)閉，成為一條無(wú)功能的動(dòng)脈韌帶。DA 在先天性心臟病中具有非常重要的臨床意義，其在開放和閉合之間的動(dòng)態(tài)變化會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生極大的影響。

1 DA的特殊性

1.1 DA特殊的結(jié)構(gòu)

盡管DA 連接的主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈是兩個(gè)彈性型動(dòng)脈，但它本身卻是一種肌肉型動(dòng)脈，管壁主要由平滑肌細(xì)胞層組成，導(dǎo)致DA 較其他血管更容易被誘導(dǎo)發(fā)生收縮和開放，臨床需要基于不同治療目的來(lái)調(diào)控DA的開放和關(guān)閉。

1.2 單純的PDA

DA 開放對(duì)于維持胎兒循環(huán)必不可少，但在出生后，主動(dòng)脈壓在收縮期和舒張期均超過(guò)肺動(dòng)脈壓，通過(guò)未閉合的DA 會(huì)形成從左到右的分流。出生后DA的持續(xù)分流會(huì)造成一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，比如肺動(dòng)脈高壓、右心功能衰竭，即為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA），占先天性心臟病發(fā)病總數(shù)10%，在早產(chǎn)兒中，PDA 發(fā)病率可達(dá)50%。新生兒尤其是早產(chǎn)兒中，可因PDA出現(xiàn)大量肺充血，以致心功能不全和繼發(fā)呼吸道感染等，增加并發(fā)癥的發(fā)生率以及死亡率。對(duì)于單純的PDA 患兒，促進(jìn)開放的DA 閉合是治療的核心。目前治療PDA 的藥物主要是非選擇性COX 酶抑制劑，盡管可以有效促進(jìn)DA 關(guān)閉，但會(huì)導(dǎo)致全身性血管收縮，影響大腦、腸系膜和腎臟血流灌注，加重PDA造成的損害。

1.3 依賴DA開放的疾病

在某些特殊類型先天性心臟病中，肺循環(huán)或體循環(huán)血液需要完全依賴未閉合的DA 分流輸送，如完全大血管轉(zhuǎn)位、肺動(dòng)脈閉鎖、嚴(yán)重的肺動(dòng)脈狹窄。當(dāng)DA縮小或閉合時(shí)，肺循環(huán)或體循環(huán)血流量會(huì)逐漸或者急驟下降，引起嚴(yán)重的低氧血癥、循環(huán)衰竭，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在手術(shù)介入治療原發(fā)心臟病前，阻止或逆轉(zhuǎn)DA 自行閉合的趨勢(shì)對(duì)于維持患兒生命至關(guān)重要[2]。

前列腺素療法是目前保持DA 開放的有效療法，存在兩種不同的前列腺素制劑：前列腺素E1（prostaglandin E1,PGE1），又稱為前列地爾；前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2），又稱為地諾前列酮。PGE1和PGE2可作用于相同受體，發(fā)揮同等效力，但目前只有前列地爾獲得維持DA 開放的臨床應(yīng)用許可，可能是由于此類藥物性質(zhì)較PGE2穩(wěn)定。但前列地爾需要避光保存并且靜脈維持使用，長(zhǎng)期使用會(huì)改變DA結(jié)構(gòu)而干擾治療效果[3]。

2 影響DA功能性關(guān)閉的分子機(jī)制

DA 閉合分為兩個(gè)過(guò)程：功能性關(guān)閉和解剖學(xué)閉合，DA的功能性閉合發(fā)生在生后數(shù)小時(shí)內(nèi)。

2.1 前列腺素

2.1.1 PGE2前列腺素由花生四烯酸經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶（COX-1和COX-2）催化合成，在新生兒體內(nèi)PGE2活性明顯高于其他前列腺素，因此目前認(rèn)為PGE2是調(diào)節(jié)胎兒時(shí)期DA開放最重要的前列腺素（圖 1）。孕母的胎盤和胎兒均會(huì)產(chǎn)生PGE2，PGE2受體（prostaglandin E receptor，EP）包括4類亞型EP1/2/3/4，在人的DA中主要表達(dá)EP3和EP4。在DA 中，PGE2與EP4結(jié)合后，通過(guò)EP4受體偶聯(lián)的G蛋白，經(jīng)AC-cAMP-PKA通路抑制肌球蛋白輕鏈激酶（myosin-light-chain kinase，MLCK）對(duì)肌球蛋白輕鏈（myosin-light-chain，MLC）的磷酸化，使平滑肌細(xì)胞舒張，導(dǎo)致DA 舒張；還能夠激活電壓門控鉀離子通道（KV）增加K+外流，引起平滑肌細(xì)胞膜超極化，抑制電壓門控L 型鈣離子通道（CaL）減少Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]，使平滑肌舒張[4]。在羊胎兒模型中發(fā)現(xiàn)，PGE2和EP3結(jié)合雖然抑制cAMP 產(chǎn)生，但能通過(guò)獨(dú)立于cAMP 的途徑激活A(yù)TP 敏感型鉀離子通道（KATP）來(lái)介導(dǎo)DA 舒張（圖 2）。目前認(rèn)為，PGE2是通過(guò)這兩條通路介導(dǎo)DA在宮內(nèi)保持開放。出生后，失去產(chǎn)生PGE2的主要來(lái)源，部分PGE2由前列腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（prostaglandin transporter，PGT）轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入II 型肺泡上皮細(xì)胞，在肺內(nèi)被15-羥基前列腺素脫氫酶（15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，15-PGDH）代謝（圖2），使循環(huán)中PGE2迅速下降，觸發(fā)DA發(fā)生收縮。在家兔模型中觀察到，出生后EP 4 表達(dá)下調(diào)和升高的PaO2能夠降低DA對(duì)PGE2的反應(yīng)敏感性，有利于出生后DA發(fā)生收縮。部分早產(chǎn)兒體內(nèi)PGE2對(duì)EP2、EP3和EP4受體結(jié)合能力增加，表現(xiàn)出對(duì)PGE2高敏感性；體內(nèi)15-PGDH活性低于足月兒，PGE2降解速率減慢；降解cAMP的磷酸二酯酶（Phosphodiesterase,PDE）在早產(chǎn)兒體內(nèi)表達(dá)降低，導(dǎo)致cAMP在體內(nèi)積聚，以繼續(xù)維持DA開放[5]（圖 1）。上述原因都可能是使用COX酶抑制劑類藥物治療早產(chǎn)兒PDA無(wú)效的原因。而EP4特異性拮抗劑能收縮早產(chǎn)大鼠DA[6]；PGT敲除小鼠出現(xiàn)PDA表型，使用PGT 拮抗劑能夠推遲DA 閉合時(shí)間，但此類研究結(jié)果的臨床應(yīng)用仍待進(jìn)一步探索。盡管PGE2是維持DA 開放最重要的前列腺素，在妊娠期間慢性抑制PGE2合成會(huì)導(dǎo)致PDA患病率升高，提示除了介導(dǎo)DA擴(kuò)張外，PGE2可能與DA解剖學(xué)關(guān)閉有關(guān)。

圖1 出生前后DA 中前列腺素代謝途徑和作用分子機(jī)制中可能的藥物靶點(diǎn)

2.1.2 血栓素A2在人的DA 可檢測(cè)到血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）受體（thromboxane A2receptor，TP）豐富表達(dá)，TP特異性激動(dòng)劑在低濃度下收縮DA的效果優(yōu)于吲哚美辛，既不會(huì)收縮其他血管，也不會(huì)引起肺毛細(xì)血管微血栓，其作用機(jī)制可能是影響了動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌細(xì)胞（ductus arteriosus smooth muscle cell，DASMC）中[Ca2+]。此外，TXA2作用于DASMC能產(chǎn)生某些分泌蛋白影響DA解剖學(xué)閉合，但具體機(jī)制尚不明晰[7]。深入研究TXA2對(duì)DA的影響，有望開發(fā)治療PDA的新藥物靶點(diǎn)。

2.2 生后PaO2升高

出生后，循環(huán)中PaO2增高，經(jīng)線粒體裂變產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS抑制平滑肌細(xì)胞膜的KV通道，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞膜去極化，激活CaL 離子通道，Ca2+內(nèi)流增加，平滑肌細(xì)胞收縮，DA發(fā)生功能性關(guān)閉。ROS 還可以激活Rho 激酶途徑，誘導(dǎo)DA中RhoB和Rho相關(guān)蛋白激酶1（rho-associated kinase 1，ROCK-1）表達(dá)，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶（myosin-light-chain phosphatase，MLCP）活性，增加MLC 磷酸化和活性，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞收縮，DA 關(guān)閉（圖2）。

圖2 調(diào)控DA 閉合的分子機(jī)制

在動(dòng)物模型中，部分細(xì)胞膜離子通道表達(dá)下調(diào)，降低了DA 對(duì)PaO2反應(yīng)性，這也可能是導(dǎo)致DA 在生后持續(xù)開放的原因[8]?；诖耍律鷥杭皶r(shí)通氣治療有望成為臨床預(yù)防PDA的新干預(yù)手段。

2.3 NO

NO 由內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生，擴(kuò)散到相鄰平滑肌細(xì)胞后與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）結(jié)合，催化產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），激活依賴cGMP的蛋白激酶（PKG）。PKG抑制CaL通道減弱Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)肌漿網(wǎng)（SR）對(duì)Ca2+的攝取，降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]，使平滑肌細(xì)胞舒張，DA 開放[8]。PKG抑制Rho激酶，激活MLCP，介導(dǎo)MLC去磷酸化來(lái)誘導(dǎo)DA舒張（圖 2）。

在人類胚胎中檢測(cè)到eNOS 在妊娠早期高表達(dá)，目前認(rèn)為在妊娠早期主要由NO維持DA擴(kuò)張，妊娠中后期由PGE2起主要作用[9]。研究報(bào)道，聯(lián)合使用一氧化氮合酶抑制劑和COX酶抑制劑治療早產(chǎn)小鼠PDA，比單獨(dú)使用COX酶抑制劑有更好的效果，為臨床治療早產(chǎn)兒PDA提供了新策略。

胎兒出生后，機(jī)體所處環(huán)境發(fā)生很大變化，除了上述分子機(jī)制改變以外，還存在其他機(jī)制參與。例如，臨床證據(jù)顯示在早產(chǎn)兒中較高的B 型利鈉肽（BNP）水平預(yù)示PDA 已經(jīng)引起了嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)變 化[10]，吲哚美辛治療此類型PDA 效果不佳。但目前認(rèn)為BNP能夠通過(guò)GC-cGMP途徑介導(dǎo)血管舒張，其介導(dǎo)DA 擴(kuò)張的機(jī)制尚未得到充分研究。O2和CO 通過(guò)對(duì)細(xì)胞色素P 450 和內(nèi)皮素ET-1 的調(diào)節(jié)介導(dǎo)DA的舒縮等。找到能夠介導(dǎo)DA 收縮和擴(kuò)張，而對(duì)周圍大血管作用微弱的分子，是PDA 潛在的高效治療靶點(diǎn)。

3 影響DA解剖學(xué)閉合的分子機(jī)制

除了生后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的急性收縮，DA 還會(huì)以血管重塑的方式發(fā)生特有的形態(tài)學(xué)改變，這些改變不會(huì)發(fā)生在周圍的主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈上。只有發(fā)生解剖學(xué)閉合才算是徹底完成體內(nèi)到體外循環(huán)的轉(zhuǎn)變，杜絕DA關(guān)閉后再開放。

3.1 內(nèi)皮細(xì)胞

從妊娠中期開始，內(nèi)皮細(xì)胞逐漸離開內(nèi)彈性板，創(chuàng)造一個(gè)游離的內(nèi)皮下環(huán)境。在DA 功能性關(guān)閉后，DA內(nèi)壁出現(xiàn)缺血缺氧，在缺氧誘導(dǎo)下釋放各類因子，如低氧誘導(dǎo)因子1 α（HIF-1 α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，加劇內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。在狹窄的DA 中，VEGF 的分布與缺氧區(qū)域密切相關(guān)，使用抗VEGF 抗體能夠抑制單核細(xì)胞黏附至DA 管腔，減少內(nèi)膜墊的形成與發(fā)展。如果DA收縮沒(méi)有產(chǎn)生足夠的缺血缺氧區(qū)域，就不能啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，造成DA解剖學(xué)關(guān)閉失敗。研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白9/10（BMP 9/10）能夠影響DA 關(guān)閉時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換，從而干擾內(nèi)膜墊增厚，導(dǎo)致小鼠DA在生后4天出現(xiàn)閉合后再開放[11]（圖 2）。

3.2 內(nèi)膜墊的形成（intimal cushion formation，ICF）

內(nèi)膜墊的形成是動(dòng)脈導(dǎo)管解剖學(xué)閉合一個(gè)關(guān)鍵步驟，主要包括細(xì)胞外基質(zhì)沉積和平滑肌細(xì)胞增殖遷移。在動(dòng)物模型和人的PDA中都能觀察到DA內(nèi)膜墊的結(jié)構(gòu)異常。因此，闡述參與ICF過(guò)程的分子機(jī)制，可為說(shuō)明PDA可能的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

3.2.1 細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞外基質(zhì)被定義為細(xì)胞分泌的非細(xì)胞成分，就目前研究進(jìn)展，透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、彈性蛋白纖維、纖維連接蛋白這些分子在PDA內(nèi)膜墊結(jié)構(gòu)異常中有不同程度的參與[12]。正常情況下與毗鄰血管相比，DA血管壁中層的彈性纖維更加稀疏，內(nèi)彈性板彈性減弱，DA更容易發(fā)生坍塌而閉合。PDA患者的DA中往往沒(méi)有內(nèi)膜和中層彈性纖維形成減弱。PGE2-EP4途徑激活后減弱賴氨酰氧化酶（LOX）表達(dá)，抑制彈性纖維的形成。但是，使用關(guān)于PGE2-EP4-ACcAMP-Epac/PKA通路中的類似物均不能抑制彈性纖維生成，提示PGE2通過(guò)EP4受體抑制彈性纖維生成的通路獨(dú)立于cAMP 通路，其下游仍待進(jìn)一步探究[13]。解剖學(xué)關(guān)閉后的DA 中有大量透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）沉積，HA沉積創(chuàng)造的環(huán)境有利于平滑肌細(xì)胞遷移，對(duì)DA重塑有重要影響。PGE2通過(guò)PGE2-EP4-cAMP-PKA 信號(hào)促進(jìn)HA 產(chǎn)生，使用PGE1、PGE2和EP4受體激動(dòng)劑，在胎鼠DASMC 中均能觀察到透明質(zhì)酸合成酶2（HAS2）表達(dá)上調(diào)以及HA合成增多，此表現(xiàn)能被PKA抑制劑拮抗。BMP 9/10能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中HAS 2 表達(dá)影響DA 的閉合[11]（圖2）。內(nèi)皮細(xì)胞分泌TGF-β 和IL-15，前者能夠介導(dǎo)HA和硫酸軟骨素的合成與沉積，后者能劑量依賴性的減少PGE1誘導(dǎo)的HA沉積。近期發(fā)現(xiàn)，纖維連接蛋白和糖蛋白Fibulin-1 幫助形成一個(gè)利于DASMC 向內(nèi)皮下定向遷移的環(huán)境促進(jìn)ICF過(guò)程，兩者任一的缺乏都會(huì)導(dǎo)致ICF受阻發(fā)生PDA[14-15]。

3.2.2 DASMC 遷移和增殖 和其他循環(huán)系統(tǒng)疾病所導(dǎo)致的血管重塑類似，平滑肌細(xì)胞增殖和遷移在DA 重塑中起著重要作用。Epac 是cAMP 另一個(gè)下游靶標(biāo)，Epac 能夠影響血管平滑肌細(xì)胞遷移和內(nèi)膜增厚，是其他血管疾病中影響血管重塑的關(guān)鍵分子[16]。在DA 中，Epac 選擇性cAMP 激動(dòng)劑能在4 小時(shí)內(nèi)促進(jìn)大鼠DASMC遷移。相反，PKA 選擇性cAMP 激動(dòng)劑在此急性期抑制DASMC遷移。提示Epac 是獨(dú)立于PKA的cAMP信號(hào)通路，尤其是Epac1。通過(guò)PGE2-EP4-AC-cAMP-Epac1-Rap1途徑，參與DASMC遷移以促進(jìn)DA內(nèi)膜墊增厚。Epac 1刺激不會(huì)增加HA產(chǎn)生，認(rèn)為Epac1對(duì)DASMC遷移的影響?yīng)毩⒂谕该髻|(zhì)酸積累的影響（圖2）。此外，維甲酸可以刺激DASMC 增殖，孕鼠服用維生素A 不僅增加纖維連接蛋白和HA產(chǎn)生，還可以增強(qiáng)DA對(duì)[Ca2+]以及O2變化的敏感性，對(duì)功能性和解剖學(xué)DA 閉合都起作用。有研究表明，早產(chǎn)兒生后行維生素A補(bǔ)充，可以顯著降低PDA發(fā)病 率[17]。TGF-β1通過(guò)增加整合素與細(xì)胞骨架黏附，促進(jìn)DASMC 局部斑塊形成，來(lái)維持重塑過(guò)程中DA 收縮所需的張力。Notch 系統(tǒng)在人類血管中高度表達(dá)，Notch信號(hào)抑制劑γ分泌酶抑制劑（DAPT）可以阻止血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的DASMC增殖和遷移，可能是通過(guò)Notch 3-HES 1/2/5 通路減輕Ca2+內(nèi)流，減少ROS產(chǎn)生和下調(diào)ERK1/2、JNK和Akt來(lái)實(shí)現(xiàn)的[18]。

4 血細(xì)胞的相互作用

出生后，DA收縮導(dǎo)致血管壁缺血缺氧，造成局部炎癥環(huán)境，激活白細(xì)胞通過(guò)ICAM-1和P-選擇素相互聚集，激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過(guò)VCAM-1黏附于血管壁，這種黏附能夠促進(jìn)ICF過(guò)程。

DA收縮后，內(nèi)皮細(xì)胞脫離觸發(fā)了血小板黏附，在DA壁上形成了血小板團(tuán)塊，進(jìn)一步堵塞管腔。如果血小板功能受損或注射了抗血小板抗體，會(huì)損害導(dǎo)管重塑。對(duì)PDA患者血漿蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了與血小板活化和凝血級(jí)聯(lián)相關(guān)蛋白質(zhì)的下調(diào)[19]。

由于ICF 過(guò)程需要由管壁缺氧觸發(fā)，早產(chǎn)兒DA在出生后的收縮不易出現(xiàn)缺氧，血小板團(tuán)塊形成在DA關(guān)閉中就更重要，生后24小時(shí)血小板計(jì)數(shù)降低能夠預(yù)測(cè)DA在早產(chǎn)兒中的延遲關(guān)閉[20]。

5 遺傳因素

PDA 作為一種常見的先天性心血管畸形，也受到遺傳因素影響。從Char Syndrome患者中第一次鑒定出與PDA發(fā)病有關(guān)的致病基因—轉(zhuǎn)錄因子AP-2β（TFAP2B）后，還發(fā)現(xiàn)TNF受體相關(guān)因子1（TRAF1）和前列腺素合酶（PTGIS）遺傳變異與PDA 的致病有關(guān)。近年來(lái)，對(duì)DA和主動(dòng)脈進(jìn)行差異表達(dá)基因篩選，發(fā)現(xiàn)TGF-β受體-Ⅱ（TGFBR2）與PDA發(fā)病有關(guān)[21]。對(duì)PDA 患者行外周血外顯子測(cè)序（WES），找到了可能與PDA發(fā)病有關(guān)的7個(gè)候選基因[22]，目前關(guān)于PDA的遺傳性致病因素研究已經(jīng)取得部分進(jìn)展，但是其涉及的分子機(jī)制仍不清楚。

針對(duì)前文所述的部分分子機(jī)制，構(gòu)建基因敲除鼠，如編碼前列腺素代謝通路的基因（Ptgs 1/2、Ptger 4、Hpgd、Slco 2 a 1），編碼平滑肌發(fā)育的基因（Tfap 2 b、Myocd、Myh 1），以及編碼細(xì)胞外基質(zhì)中糖蛋白Fibulin-1的基因Fbln1，均能出現(xiàn)PDA表型，提示這些基因發(fā)生遺傳學(xué)改變也會(huì)導(dǎo)致PDA。通過(guò)鑒定某些特定基因的表達(dá)是否發(fā)生變化，選擇針對(duì)該基因涉及的分子機(jī)制進(jìn)行精準(zhǔn)治療將會(huì)是未來(lái)工作的重心。

綜上，DA 在出生前后發(fā)生的緩慢解剖學(xué)變化和迅速的功能性變化，使DA 在恰當(dāng)時(shí)間關(guān)閉。各類分子通過(guò)不同途徑參與DA 關(guān)閉，且其調(diào)控機(jī)制也不盡相同。目前臨床治療大多使用針對(duì)前列腺素作用途徑的非特異性COX酶抑制劑類藥物進(jìn)行治療，除了并發(fā)癥以外，往往還有很大一部分患者對(duì)此治療無(wú)反應(yīng)?？梢?，研究影響DA 閉合的分子靶點(diǎn)，找出能夠影響DA閉合但不作用于其他血管的分子作為治療PDA的靶點(diǎn)，具有可觀的研究前景，對(duì)血管生物學(xué)研究和臨床兒科轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域至關(guān)重要。