楊毅寧

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊830054）

全世界范圍內(nèi)心血管疾病嚴(yán)重危害人類健康，目前我國(guó)心血管疾病人數(shù)達(dá)2.9 億，預(yù)計(jì)到2030 年，我國(guó)居民死于心血管疾病的人數(shù)將達(dá)2360 萬(wàn)/年，心血管疾病已然成為我國(guó)居民健康的頭號(hào)殺手[1]。盡管健康的生活方式干預(yù)、臨床藥物、介入和外科治療能有效緩解和改善心血管疾病患者的癥狀，降低心血管疾病的死亡率。但心血管疾病的發(fā)病率和患病率仍然居高不下，患病人數(shù)呈穩(wěn)步的上升趨勢(shì)。因此識(shí)別高危心血管疾病患者，并對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)是降低心血管疾病發(fā)生的重要措施。心血管疾病的危險(xiǎn)因素包括吸煙、高齡、男性、2 型糖尿病、高收縮壓、高脂飲食、肥胖、血漿血脂水平異常以及心血管疾病家族史等因素[2]。由于心血管疾病具有高度遺傳性，識(shí)別與心血管疾病相關(guān)的基因序列突變對(duì)心血管疾病的早期診斷、治療和預(yù)防至關(guān)重要。多態(tài)性是對(duì)編碼蛋白功能影響不大的基因變異，然而它們可能與血脂水平異常、吸煙、飲酒等風(fēng)險(xiǎn)因素起協(xié)同作用共同導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。代謝性炎癥是心血管疾病尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生的核心機(jī)制，本文對(duì)代謝性炎癥相關(guān)基因與心血管疾病患病關(guān)系做一綜述。

1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一個(gè)高度保守的多效性因子，20世紀(jì)60年代在豚鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)中被首次發(fā)現(xiàn)，因其具有抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)游走的作用被稱之為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子[3]。MIF是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)在慢性炎癥和自身免疫性疾病中起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。有研究表明MIF 在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用[4]，在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊形成中，MIF 是一種促炎的分泌型蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞向動(dòng)脈粥樣硬化的聚集促進(jìn)斑塊的早期發(fā)展和病理進(jìn)展到更嚴(yán)重和復(fù)雜的病變[5]。MIF參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成主要包括以下3 個(gè)方面：（1）MIF 在粥樣斑塊中有不同程度的表達(dá)，MIF 可以增小鼠動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度并促進(jìn)脂質(zhì)的沉積，從而促進(jìn)粥樣斑塊的形成；（2）在粥樣斑塊形成的早期，MIF 激活內(nèi)皮細(xì)胞，招募單核細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，進(jìn)而吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞形成早期的脂質(zhì)條紋；（3）MIF誘導(dǎo)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMP）水平，基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員MMP9 在斑塊破裂過(guò)程中發(fā)揮了極為重要的作用。

MIF 基因位于染色體22qq11保守區(qū)內(nèi)，含2個(gè)內(nèi)含子，3 個(gè)外顯子，其基因不同位置多態(tài)性都可能會(huì)影響MIF 蛋白產(chǎn)生及表達(dá)。目前已發(fā)現(xiàn)MIF 啟動(dòng)子區(qū)存在多態(tài)性，其中-794CATT5-8 和-173C/G（rs755622）兩種多態(tài)性可能是一個(gè)潛在的功能突變靶點(diǎn)。由于這兩個(gè)多態(tài)性都位于啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合區(qū)域，該多態(tài)性可能影響MIF基因的轉(zhuǎn)錄水平從而影響蛋白表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)-794CATT5-8 和-173C 顯著增強(qiáng)MIF 基因的轉(zhuǎn)錄[6]。通過(guò)人群驗(yàn)證MIF-794CATT7-8（相較于-794CATT5-6）或者-173C上調(diào)了循環(huán)系統(tǒng)中的MIF 水平的表達(dá)[7]，并且增加了炎性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和消化性潰瘍病等，以及非炎癥性疾?。ㄈ缬财げ『桶┌Y）[8-9]。2008年MONICA/KORA 隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)女性攜帶-173C 位點(diǎn)增加患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，該研究結(jié)論在近期的兩項(xiàng)人群研究中得到了驗(yàn)證[10]。在墨西哥人群中，相較于健康人群-794CATT6-7 基因型頻率在急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）患者中比例較高[11]。本研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)-173C 與新疆哈薩克族人群冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。針對(duì)糖尿病、胰島素抵抗及肥胖等冠心病危險(xiǎn)因素，?oban 等[13]發(fā)現(xiàn)MIF 啟動(dòng)子區(qū)rs755622 多態(tài)性與糖化血紅蛋白相關(guān)，攜帶C 等位基因較G 等位基因的人群糖化血紅蛋白偏高；王玉蘋(píng)[14]研究表明在妊娠期，MIF 基因rs1007888 位點(diǎn)突變可影響胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能，此位點(diǎn)GG 基因型可能是妊娠糖尿病發(fā)病的遺傳易感因素；此外Nishihira[15]也在2012 年報(bào)道MIF 可作為可靠的生物標(biāo)記物，與腹型肥胖相關(guān)[15]。

2 胰高血糖素樣肽1受體

胰高血糖素樣肽1 受體（Glucagon like peptide 1 receptor，GLP1R）是一種參與代謝的B 類G 蛋白偶聯(lián)受體，作為腸促胰島素類藥物的重要受體，參與體內(nèi)胰島細(xì)胞功能和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，其基因序列首次在大鼠胰島細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，隨后研究者在人類胰島細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了該基因表達(dá)[16]。GLP1R在心血管、消化、泌尿、呼吸和神經(jīng)等系統(tǒng)表達(dá)。糖尿病是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，腸促胰島素類藥物有較好的降糖療效，可改善糖尿病患者尤其是合并心血管疾病的患者治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后。Helmstadter 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GLP1R 激活可通過(guò)選擇性作用于內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)減少血管炎癥，從而減輕動(dòng)脈高血壓的心血管并發(fā)癥。Pan 等[18]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 及GLP1R 對(duì)心肌缺血再灌注具有心臟保護(hù)作用。GLP1R 的激活能有效對(duì)抗刺激β受體對(duì)心室興奮性的影響，降低室性心律失常電位。GLP1R 激動(dòng)劑對(duì)于多種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生具有保護(hù)作用，能夠降低2型糖尿病高?；颊卟涣夹难苁录劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)，降低心肌梗死的發(fā)生率，還能夠?qū)?nèi)皮細(xì)胞具有抗炎作用，作為內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)劑，可能在糖尿病患者血管并發(fā)癥的治療中以及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用[19]。

GLP1R 基因位于染色體6p21.2，含有13 個(gè)內(nèi)含子和14 個(gè)外顯子，研究發(fā)現(xiàn)GLP1R 基因多態(tài)性與肥胖、心血管危險(xiǎn)因素、以及GLP-1 受體激動(dòng)劑的療效等相關(guān)。Yu 等在超重2 型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)GLP1R基因rs10305420 位點(diǎn)突變等位基因T 與艾塞那肽的療效相關(guān)，攜帶該等位基因的患者在治療6 個(gè)月后，體重減輕程度和糖化血紅蛋白水平均比攜帶其他兩種等位基因者顯著降低[20]。Scott 等[21]在11 806 名患者中檢測(cè)編碼肥胖癥或2型糖尿病藥物靶標(biāo)相關(guān)的6個(gè)基因與代謝特征的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)GLP1R 基因rs10305492 位點(diǎn)T 等位基因與較低的空腹血糖水平和2 型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且T 等位基因與心血管疾病的預(yù)后相關(guān)。Han等[22]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中GLP1R 基因rs3765467 位點(diǎn)GA/AA 基因型患者對(duì)DPP-4 抑制劑的應(yīng)答比例更高，糖化血紅蛋白下降幅度也更大。以上結(jié)果提示，GLP1R 基因多態(tài)性在代謝性炎性疾發(fā)病易感性、治療應(yīng)答以及預(yù)后均有顯著的個(gè)體差異。

3 富含半胱氨酸蛋白61基因（CCN1）

富含半胱氨酸蛋白61 基因（CCN1）是20 世紀(jì)90年代初首次在小鼠成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種即刻早期基因，位于人染色體lq22.3，由5 個(gè)外顯子和4 個(gè)內(nèi)含子組成，其開(kāi)放閱讀框編碼的蛋白CYR61長(zhǎng)為381個(gè)氨基酸[23]。CYR61 蛋白具有4 個(gè)功能域，分別為細(xì)胞外基質(zhì)、肝素、胰島素樣生長(zhǎng)因子和整合素結(jié)合位點(diǎn)，因此其可與多種因子相互作用，在細(xì)胞的黏附、遷移與增殖、凋亡以及血管生成、炎癥反應(yīng)和組織重構(gòu)等重要生理、病理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[24]。目前為止，尚未見(jiàn)CCN1 基因突變或者多態(tài)性與冠心病發(fā)病易感性的報(bào)道。Perrot 等[25]對(duì)143 例房間隔缺損（ASD）患者CCN1 外顯子進(jìn)行測(cè)序，在一例嚴(yán)重ASD 患者中發(fā)現(xiàn)了極為罕見(jiàn)的雜合子錯(cuò)義突變（c.139C＞T；p.R47W），該突變導(dǎo)致在N-末端胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白模塊的高度保守位置發(fā)生性質(zhì)完全不同的殘基交換，進(jìn)一步大樣本人群驗(yàn)證研究表明p.R47W 變異是一種與ASD 相關(guān)的突變。Mo 等[26]發(fā)現(xiàn)CCN1 基因缺失小鼠心臟瓣膜間隔形態(tài)發(fā)生受損，導(dǎo)致嚴(yán)重的房室間隔缺損，其潛在機(jī)制為CCN1 缺乏導(dǎo)致心內(nèi)膜墊組織心房連接處細(xì)胞早熟性凋亡和室間隔肌成分明膠酶活性受損，而這些改變是AVSD 的病變基礎(chǔ)。Planck 等[27]發(fā)現(xiàn)位于CCN1基因啟動(dòng)子區(qū)的rs3753793位點(diǎn)G 等位基因是Graves眼病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Bouchard 等[28]依據(jù)血漿HDL-C 水平將肥胖的患者分為高水平組和低水平組，發(fā)現(xiàn)CCN1 基因rs3753794 位點(diǎn)攜帶A 等位基因者HDL-C 水平低發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5 倍。此外，CCN1 基因rs3753793 多態(tài)性與前列腺癌，骨折愈合不良等具有顯著的相關(guān)性。以上研究表明CCN1 基因在多種疾病的發(fā)生具有相關(guān)性，具有十分重要的進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

4 內(nèi)脂素基因

內(nèi)脂素是前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子，因其在內(nèi)臟脂肪組織中高表達(dá)而命名。內(nèi)脂素在調(diào)節(jié)多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如：影響炎癥反應(yīng)與脂肪代謝，尤其是與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥和不穩(wěn)定有關(guān)。其在代謝及炎癥相關(guān)疾病尤其是肥胖、糖尿病、心血管疾病等發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制已成為目前的研究熱點(diǎn)。在代謝性疾病的背景下，脂肪素循環(huán)水平的升高被認(rèn)為是炎癥和內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志。循環(huán)內(nèi)臟素與心血管疾病的關(guān)系也被廣泛研究。血漿內(nèi)脂素水平可能促進(jìn)血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定[29]。在2 型糖尿病或代謝綜合征患者中，血清內(nèi)臟素水平升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[30]。近年來(lái)關(guān)于內(nèi)脂素基因多態(tài)性的相關(guān)研究主要集中在該基因啟動(dòng)子區(qū)和第六內(nèi)含子rs4730153，大量研究研究顯示內(nèi)脂素基因多態(tài)性顯著增加人群肥胖、糖尿病、肺損傷風(fēng)險(xiǎn)，也有文獻(xiàn)認(rèn)為內(nèi)脂素通過(guò)影響糖代謝、脂代謝和肥胖增加高血壓等心血管系統(tǒng)疾病的先天易感性[31]。其中，對(duì)rs4730153 位點(diǎn)與糖脂代謝關(guān)聯(lián)的報(bào)道不一。最新研究認(rèn)為內(nèi)脂素基因的不同多態(tài)性可能影響了肥胖個(gè)體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)進(jìn)而影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展。俞力等報(bào)道內(nèi)脂素基因啟動(dòng)子-1535C/T 多態(tài)性與中國(guó)人T2DM 脂代謝紊亂有相關(guān)性[32]。饒進(jìn)等[33]報(bào)道內(nèi)脂素基因可能通過(guò)調(diào)控HDL進(jìn)而對(duì)冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行影響。

綜上所述，代謝性炎性相關(guān)基因在心血管疾病的發(fā)病中扮演重要的角色，識(shí)別心血管疾病高?；颊?，尤其是合并糖尿病、血脂異常等慢性炎性疾病的患者攜帶的代謝性炎性基因的情況，并對(duì)攜帶危險(xiǎn)基因的人群進(jìn)行有效的健康的生活方式和藥物臨床干預(yù)是降低心血管疾病發(fā)病的重要措施。