張鑫赫 綜述，田昊宇，李異玲 審校

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝內(nèi)小膽管破壞和肝內(nèi)膽汁淤積而引起的一種慢性自身免疫性肝病。本病在中老年女性中好發(fā)，血清堿性磷酸酶(ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高[1]，血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，約50%患者存在抗核抗體(ANA)陽性。一般，有15%～40%PBC患者血清AMA陰性，其中ANA陽性率高達(dá)85%，抗SP100和抗GP210也可陽性。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床表現(xiàn)[2]。一旦出現(xiàn)瘙癢，疾病進(jìn)展快。PBC的發(fā)生是在遺傳因素與環(huán)境因素共同作用下發(fā)生的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的疾病，可因膽汁酸毒性和膽管周圍炎導(dǎo)致肝臟纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。本文綜述了目前治療PBC的藥物和非藥物措施。

1 藥物治療

1.1 熊去氧膽酸(UDCA) UDCA能夠增加膽汁的分泌，減輕膽管和肝細(xì)胞的損害，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前治療PBC唯一的一線藥物。除了改善PBC患者的肝生化指標(biāo)，UDCA還能起到抗纖維化作用，但是詳細(xì)的作用機(jī)制還不清楚。最新的一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)UDCA通過抑制肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白并抑制自噬和細(xì)胞活性而發(fā)揮抗纖維化作用[3]。盡管UDCA能夠改善PBC患者的預(yù)后，但是約40%患者對UDCA治療無應(yīng)答或應(yīng)答較差。UDCA的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)有巴塞羅那、巴黎、鹿特丹和梅奧標(biāo)準(zhǔn)，其中巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)為UDCA治療1年后血清ALP降低40%或降至正常，巴黎標(biāo)準(zhǔn)為UDCA治療1年后血清ALP<3 ULN，AST<2 ULN，膽紅素≤1 mg/dL，而UK-PBC評分和GLOBE評分是UDCA應(yīng)答常用的應(yīng)答預(yù)測模型。究竟哪些因素與UDCA治療應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)呢？大量文獻(xiàn)證實(shí)男性比女性相關(guān)癥狀少、診斷時(shí)間長、應(yīng)答低、預(yù)后差，可能與男性自主癥狀和疲勞程度低于女性有關(guān)[4]。發(fā)病年齡也是另一個影響治療應(yīng)答的自身因素。發(fā)病年齡小于45歲者應(yīng)答率較低[5]。肝功指標(biāo)中ALP和膽紅素與UDCA應(yīng)答息息相關(guān)[6]。膽紅素升高說明膽汁排出通道受阻。大部分銅通過膽汁排除，銅在肝臟內(nèi)長時(shí)間停留可能與治療后膽紅素應(yīng)答率差有關(guān)。大部分PBC患者為自身抗體AMA陽性，但是隨著對PBC認(rèn)知的加深，越來越多的患者是AMA陰性PBC，其中抗gp210陽性往往與UDCA低應(yīng)答密切相關(guān)[7]。最近韓國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在血細(xì)胞分析中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值大于2.46會導(dǎo)致低UDCA應(yīng)答，這可能是因?yàn)槠浔戎蹬c全身炎癥反應(yīng)相關(guān)[8]。亞臨床期PBC指AMA陽性而生化指標(biāo)正常的患者，這部分患者是否需要UDCA治療尚未達(dá)成共識，支持者認(rèn)為UDCA不僅可以改善生化指標(biāo)，而且可以延緩組織學(xué)進(jìn)展，UDCA能夠提高無肝移植生存率，早期治療應(yīng)答率高，預(yù)防治療能減少肝移植后PBC復(fù)發(fā)，而反對者認(rèn)為亞臨床期病情進(jìn)展較慢，且UDCA對于生化正常的患者治療效果不明顯。對UDCA應(yīng)答不良或不應(yīng)答的PBC患者被稱為難治性PBC。目前認(rèn)為，有許多原因可導(dǎo)致難治性PBC，包括UDCA使用的劑量、生產(chǎn)廠家、合并用藥、患者的飲食、依從性和環(huán)境等諸多因素，還可能有患有PBC-AIH重疊綜合征、同時(shí)合并有其他病毒性肝炎，如HBV/HCV感染、血脂異常、同時(shí)存在的脂肪性肝病、合并有遺傳或代謝性肝病、同時(shí)伴有多種自身免疫性疾病、晚期PBC等。這些患者除了改變UDCA的治療劑量外，最主要是通過二線藥物以及其他非藥物方法進(jìn)行治療。

1.2 貝特類藥物 貝特類藥物通過與PPARα受體結(jié)合，減少白細(xì)胞激活劑和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，參與PPAR介導(dǎo)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)過程[9]，減輕膽管的損傷，改善膽汁酸代謝。應(yīng)用于PBC二線治療的貝特類藥物主要有兩種，即非諾貝特和苯扎貝特。苯扎貝特可與PPAR三種同工型受體結(jié)合，而非諾貝特只激動PPAR-α[10]。Dohmen et al[11]早期對9名PBC患者進(jìn)行為期12周的非諾貝特治療，結(jié)果顯示ALP、GGT和IgM等指標(biāo)顯著降低，表明非諾貝特可能對PBC患者治療有效。隨后大量的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)非諾貝特可以應(yīng)用于對UDCA不應(yīng)答的PBC患者[12，13]。在兩項(xiàng)meta分析中[14，15]，通過對更大數(shù)量人群的分析證實(shí)非諾貝特100～200 mg.d-1與UDCA聯(lián)合治療可以改善PBC患者生化指標(biāo)。同樣，也有大量的研究證實(shí)UDCA聯(lián)合苯扎貝特可以作為PBC患者的二線治療[16-18]。最近的一篇meta分析[19]表明兩者聯(lián)合可以改善患者生化指標(biāo)和瘙癢評分，但是并不會減少不良反應(yīng)和病死率。苯扎貝特治療的主要終點(diǎn)是完全生化應(yīng)答，定義為24個月時(shí)血清總膽紅素、ALP、GGT、Alb和INR正常。Dohmen et al[20]對非諾貝特與苯扎貝特的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于苯扎貝特，非諾貝特更能顯著降低患者LDL和尿酸水平，因此非諾貝特降低患者心血管和腎衰竭事件可能優(yōu)于苯扎貝特。除此之外，使用非諾貝特要注意監(jiān)測潛在的肝損傷和腎毒性[21]，使用苯扎貝特要注意瘙癢加重、胃腸道不適等不良反應(yīng)[22]。貝特類藥物對患者的肝組織學(xué)影響并沒有太多的報(bào)道，需要進(jìn)一步探索。

1.3 免疫抑制劑 UDCA與免疫抑制劑的聯(lián)合治療主要應(yīng)用于PBC-AIH重疊綜合癥的患者[23]。目前，免疫抑制劑有皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，但是它們的效果并不是很理想[24]。布地奈德是第二代腎上腺皮質(zhì)激素的代表藥物，比潑尼松作用效應(yīng)強(qiáng)且不良反應(yīng)少，通過促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AE2的表達(dá)減輕膽汁淤積。最早于1999年[25]，Leuschner et al進(jìn)行了為期2年的前瞻性雙盲試驗(yàn)，研究結(jié)果表明UDCA與布地奈德聯(lián)合使用組相比于UDCA加安慰劑組IgM和肝酶指標(biāo)顯著降低，但是骨密度卻顯著減少，該結(jié)論在Angulo和Pagan B的研究中也有相似的報(bào)道[26，27]。隨后，Hempfling et al詳細(xì)地探討了布地奈德的使用方法，與I/II期試驗(yàn)患者相比，IV期患者使用布地奈德更容易發(fā)生門靜脈血栓等不良反應(yīng)，因此得出結(jié)論：布地奈德更適合早期PBC患者，不適合肝硬化性PBC患者[28]。在肝臟組織學(xué)上，UDCA與布地奈德的聯(lián)合使用也可以改善患者肝臟炎癥和纖維化程度[29]。但是，在使用布地奈德過程中要密切監(jiān)測患者骨密度，許多研究都顯示布地奈德容易降低骨密度，在Rautiainen H的隨機(jī)試驗(yàn)中也證實(shí)兩者聯(lián)合使用可能會降低股骨頸和腰椎的骨密度[30]。

1.4 奧貝膽酸(OCA) OCA是鵝去氧膽酸的衍生物，在2017年5月被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床患者的二線治療[31]。OCA發(fā)揮作用的主要機(jī)制為：(1)抑制膽汁酸合成。OCA是法尼醇X(FXR)受體激動劑，通過與FXR受體結(jié)合能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生一種異二聚體伴侶和腸激素FGF19。該異二聚體伴侶能夠抑制CYP7A1激活因子，而FGF19和FGF受體4結(jié)合能夠抑制CYP7A1 mRNA水平，兩者均可以下調(diào)膽汁酸合成的主要酶系，如細(xì)胞色素P450，減少膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)換，抑制膽汁酸的合成；(2)促進(jìn)膽汁酸排出。FXR受體激活誘導(dǎo)產(chǎn)生的異二聚體伴侶可以誘導(dǎo)膽鹽輸出泵和MDR 2/3，促進(jìn)共軛膽汁酸的釋放[32]；(3)抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)。OCA激活回腸的FXR，能夠下調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低腸上皮對膽汁酸的重吸收，增加門脈循環(huán)的分泌[33]。Hirschfield et al[34]使用雙盲法對165名PBC患者進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)將患者分為安慰劑及OCA 10 mg.d-1、25 mg.d-1、50 mg.d-1四組，所有患者保持原有UDCA用量，研究者記錄分析了3個月后患者病情變化，研究結(jié)果表明，在OCA 10 mg.d-1、25 mg.d-1、50 mg.d-1三組中ALP分別降低了24%、25%、21%，下降幅度顯著大于安慰組，各組均在3個月末時(shí)降低幅度最大，且與安慰組相比各個OCA組ALT、GGT、膽紅素也明顯降低。瘙癢是奧貝膽酸使用最常見的副作用，OCA組瘙癢的發(fā)生率明顯高于安慰組，且隨著使用劑量的增加，瘙癢發(fā)生率也隨之增加，由此可見5倍大劑量OCA組的療效并沒有優(yōu)勢且副作用更大。該研究發(fā)現(xiàn)奧貝膽酸會降低膽固醇和HDL水平，可能對PBC患者的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。Nevens F et al[35]同樣采用雙盲法對217名患者進(jìn)行為期12個月的III期臨床試驗(yàn)，患者被分成OCA 10 mg.d-1、OCA 5～10 mg.d-1、安慰組三組，研究結(jié)果與Hirschfield的結(jié)果基本一致，相對于安慰劑組，各個OCA組ALP、GGT、ALT、AST和膽紅素等肝功指標(biāo)顯著降低，但是瘙癢發(fā)生率顯著增加。除上述相似結(jié)論之外，該III期試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，OCA可以通過降低IgM、CRP、白介素-12、TNF-α等因子來調(diào)節(jié)患者免疫和炎癥反應(yīng)。奧貝膽酸不會加重患者肝臟纖維化水平，該結(jié)論在Bowlus的試驗(yàn)中得到更準(zhǔn)確嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C實(shí)，Bowlus[36]對17例PBC患者進(jìn)行為期3年的OCA治療，通過肝活檢表明OCA使71%患者的纖維化情況得到改善或穩(wěn)定，也使大部分患者膽管減少丟失和界面性肝炎的情況好轉(zhuǎn)。奧貝膽酸的治療終點(diǎn)為ALP<1.67 × ULN和/或膽紅素<2 × ULN。OCA可單獨(dú)應(yīng)用，也可與UDCA聯(lián)合應(yīng)用，初始劑量為5 mg，根據(jù)耐受情況6個月后可增至10 mg。

1.5 ?；切苋パ跄懰?TUDCA) TUDCA是由熊去氧膽酸的羧基和?；撬岬陌被撍纬傻慕Y(jié)合型膽汁酸，親水性強(qiáng)，能夠降低膽汁酸毒性并保護(hù)肝細(xì)胞免于凋亡[37]，被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。Ma et al[38]對TUDCA和UDCA的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在降低PBC患者生化指標(biāo)上同樣有效，但是TUDCA似乎比UDCA更能緩解患者的瘙癢表現(xiàn)。除此之外，有研究者[39]發(fā)現(xiàn)在膽汁淤積性肝病的小鼠模型，TUDCA能使CHOP表達(dá)降低，減輕CHOP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而使肝臟纖維化程度顯著降低。然而，TUDCA是否能同樣抑制PBC患者的肝臟纖維化進(jìn)程需要進(jìn)一步的試驗(yàn)探索。

1.6 中藥 除了傳統(tǒng)的西藥治療外，中國研究者們試圖用中醫(yī)理論解釋PBC并且探索中醫(yī)治療是否有效。中醫(yī)理論認(rèn)為PBC最主要的證型是肝郁脾虛，在Chen et al研究發(fā)現(xiàn)中藥與UDCA結(jié)合治療在降低GGT和TBIL方面明顯優(yōu)于UDCA單獨(dú)治療，并能夠提高患者UDCA 1年應(yīng)答率[40]。因此，中藥與西藥聯(lián)合治療是否能廣泛應(yīng)用，需要更規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和更大規(guī)模的人群試驗(yàn)。

2 非藥物治療

2.1 生物療法 利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，通過選擇性的消除B細(xì)胞來治療自身免疫介導(dǎo)的肝病[41]。在以往的研究中，利妥昔單抗能夠明顯減少自身抗體的產(chǎn)生，對肝功能恢復(fù)卻作用有限[42]。最近，專家們致力于研究利妥昔單抗是否能治療PBC引起的疲勞反應(yīng)，在最新的一個2期隨機(jī)對照試驗(yàn)中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組都能使疲勞程度降低，但是差距并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此并不能說明利妥昔單抗能夠治療PBC引起的疲勞[43]。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) MSC是很有潛力的治療PBC的方法，治療機(jī)制目前有以下幾種：(1)通過PGE2、NO和IDO途徑抑制T細(xì)胞的生成并促進(jìn)其凋亡[44]；(2)在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MSC可以通過Gal-9減少Th1和Th17的產(chǎn)生而啟到抗炎作用[45]；(3)肝內(nèi)膽管上皮自噬功能失調(diào)是PBC主要的發(fā)病機(jī)制，MSC可能通過抑制STAT3活性來調(diào)節(jié)肝內(nèi)膽管上皮的自噬功能[46]；(4)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也可以抵抗肝臟纖維化進(jìn)展[47]。MSC治療PBC的臨床療效和安全性需要大量隨機(jī)試驗(yàn)的探索和研究。

3 其它

一些PBC患者需要一些輔助的治療來處理患者的肝外表現(xiàn)?？紒硐╀@、阿片受體拮抗劑納曲酮和利福平可以用來改善患者的瘙癢表現(xiàn)。若治療無效，可以選擇紫外線照射、血漿置換和體外白蛋白透析或經(jīng)鼻膽管引流等。PBC患者可以通過補(bǔ)充鈣和維生素D來預(yù)防骨質(zhì)疏松，對于已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)疏松的患者，可以使用二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉治療。針對疲勞的表現(xiàn)，目前并沒有確切的藥物治療，需要依靠患者自身足夠的睡眠、規(guī)律的鍛煉和健康的飲食來改善。還有一部分患者會出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏，可能出現(xiàn)以下表現(xiàn)：凝血酶原時(shí)間延長，可注射維生素K1，直至其正常；維生素A缺乏導(dǎo)致夜盲，可口服維生素A；維生素E和維生素D缺乏，可口服補(bǔ)充。

4 總結(jié)

綜上所述，原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線藥物仍為UDCA。使用后需要判斷是否應(yīng)答。若應(yīng)答則需要終身服用，若不應(yīng)答則需加入二線治療，如激素或免疫抑制劑、奧貝膽酸和貝特類藥物，但是，對于失代償期肝硬化患者不推薦使用奧貝膽酸和貝特類藥物，同時(shí)一些非藥物的新型治療需要進(jìn)一步深入探討。