王棟 劉韶華 孫亞麗 孫同文

2019年12月,全球出現(xiàn)了由2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus 2,2019-nCoV)感染引起的肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)[1],隨著研究的不斷深入,筆者對(duì)COVID-19的流行性病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)也在不斷提高。COVID-19的診斷和治療也在這個(gè)過(guò)程中不斷完善,本文主要就COVID-19發(fā)病機(jī)制的思考、COVID-19診斷變革的思考免疫治療、COVID-19治療方案的思考三方面進(jìn)行闡述。

一、COVID-19發(fā)病機(jī)制的思考

2019-nCoV屬于冠狀病毒科,β冠狀病毒屬,和2003年引起暴發(fā)流行的嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus, SARS-CoV)屬于同一支系,兩者在核酸水平有79%的相似性[2]。與SARS-CoV相同,2019-nCoV同樣以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme, ACE2)作為受體。ACE2廣泛分布于肺、心臟、腎臟、胃腸道等多個(gè)器官,這使得病毒有可能對(duì)多器官進(jìn)行攻擊,并導(dǎo)致其功能障礙[3]。

COVID-19死亡患者的尸檢結(jié)果顯示[4],危重型COVID-19患者的病理改變以肺部炎性病變?yōu)橹?同時(shí)脾臟、淋巴結(jié)和血管等部位存在廣泛炎性反應(yīng)和壞死。呼吸道和肺泡上皮細(xì)胞大量表達(dá)ACE2[5],為2019-nCoV嗜肺組織的細(xì)胞分子學(xué)基礎(chǔ),當(dāng)病毒侵入肺組織后,機(jī)體激活單核-巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng),與CD4+T和CD8+T細(xì)胞協(xié)同清除病毒,細(xì)胞免疫在清除病毒過(guò)程中起主導(dǎo)作用,如在抗病毒的同時(shí)僅產(chǎn)生局限炎癥反應(yīng),可避免產(chǎn)生自身免疫損傷,表現(xiàn)為輕型和普通型[6-7]。研究結(jié)果顯示[8],COVID-19患者的T,B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低,單核細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞比值下降。病理結(jié)果亦證實(shí)脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)CD4+T和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少,并可見(jiàn)組織變性與壞死[9]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降將導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病毒清除能力下降,引起病毒的播散,引起淋巴細(xì)胞降低,形成惡性循環(huán),促使病情進(jìn)一步展。研究結(jié)果顯示[10],COVID-19患者存在明顯淋巴細(xì)胞減少,但血清中白介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等促炎細(xì)胞因子水平顯著增加,重癥患者更高且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。血清中大量的炎性細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)一步招募活化炎性細(xì)胞,釋放大量的細(xì)胞因子,從而形成細(xì)胞因子風(fēng)暴,引起雙肺彌漫性肺泡上皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致難以糾正的低氧血癥和呼吸窘迫,以及肝臟、腎臟與心臟等多個(gè)臟器損傷,表現(xiàn)為重型和危重型[10]。

二、COVID-19診斷變革的思考

隨著對(duì)COVID-19認(rèn)識(shí)的不斷深入,COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在逐漸的完善中。結(jié)合目前已有流行性病學(xué)研究[11],筆者發(fā)現(xiàn)很多確診COVID-19的患者無(wú)流行病學(xué)接觸史;其發(fā)病時(shí)最常見(jiàn)的癥狀除發(fā)熱外,以呼吸道癥狀為主的患者可以占60%以上[11-13]。Guan等[14]對(duì)1 099例COVID-19患者的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),對(duì)62例確診患者糞便進(jìn)行核酸檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)4例核酸檢測(cè)陽(yáng)性,而在另一組直腸拭子檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者中,有4例在胃腸道、唾液或尿液中檢測(cè)到核酸陽(yáng)性。

基于目前對(duì)COVID-19流行病學(xué)的認(rèn)識(shí),《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》第五版診療方案[15]的診斷標(biāo)準(zhǔn)中臨床表現(xiàn)增加了呼吸道癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查中增加了對(duì)糞便核酸的檢測(cè),隨后第六版診療方案[16]在確診診斷中刪除對(duì)病原學(xué)診斷標(biāo)本的限制,即只要在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本中檢測(cè)出2019-nCoV核酸就可確診。

在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》第五版診療[15]方案中對(duì)疑似患者的診斷將湖北省與湖北以外的省份進(jìn)行了區(qū)分,且湖北省增加臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(疑似患者加肺炎影像學(xué)特征)。主要是考慮到確診主要依賴于病原學(xué)核酸檢測(cè),然而由于受多方面因素的影響,造成目前核酸檢測(cè)結(jié)果存在高概率假陰性,且目前核酸檢測(cè)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。為了患者能及早按照確診患者接受規(guī)范治療,進(jìn)一步提高救治成功率,落實(shí)黨中央國(guó)務(wù)院提出的“應(yīng)收盡收,應(yīng)治盡治”的原則。經(jīng)過(guò)國(guó)家和廣大醫(yī)務(wù)工作者的不懈努力,湖北地區(qū)對(duì)疑似患者的收治基本上達(dá)到了“應(yīng)收盡收”,因此在最新的第六版診療方案中[16],診斷標(biāo)準(zhǔn)取消了湖北省和湖北以外其他省份的區(qū)別,統(tǒng)一分為“疑似患者”和“確診患者”兩類,取消了專門針對(duì)湖北的臨床診斷患者。

三、COVID-19治療方案的思考

(一)抗病毒治療

目前尚無(wú)對(duì)2019-nCoV有效的抗病毒藥物,鑒于此次2019-nCoV與SARS-CoV有75%～80%的相同核苷酸序列,且都屬于包膜病毒[17]。對(duì)SARS-CoV有效的抗病毒藥物對(duì)我們尋找抗2019-nCoV藥物有提示作用。

筆者整理了有關(guān)SARS-CoV治療的研究成果:(1)利巴韋林抗病毒能力較弱,可與干擾素、HIV-1蛋白酶抑制劑等其他抗病毒藥物聯(lián)合使用[18],利巴韋林類似物相比于利巴韋林具有更強(qiáng)的抗病毒活性[19]。(2)干擾素可減輕冠狀病毒感染嚴(yán)重程度并縮短持續(xù)時(shí)間,在接觸病毒前1 d和前3 d給予鼻內(nèi)干擾素噴霧劑可保護(hù)志愿者免受冠狀病毒感染[20]。提高干擾素直接抗病毒作用的一種可能是與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用[21]。(3)HIV-1蛋白酶抑制劑確定具有抗SARS-CoV活性并已在臨床上使用[18],HIV-1蛋白酶抑制劑可能與SARS-CoV主要蛋白酶的活性位點(diǎn)結(jié)合[22]；洛匹那韋、利托那韋、奈菲那韋可抑制SARS-CoV的復(fù)制[23-24],早期應(yīng)用洛匹那韋、利托那韋對(duì)于嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS)的治療有一定優(yōu)勢(shì),利巴韋林與HIV-1蛋白酶抑制劑的結(jié)合可協(xié)同提高抗病毒效力[25]。(4)一氧化氮(nitric oxide,NO)具有抗DNA病毒和部分RNA病毒能力[26],NO對(duì)SARS-CoV復(fù)制早期階段有抑制作用[27]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明[28],NO可能對(duì)SARS患者有益。(5)鈣蛋白酶抑制劑具有抗病毒作用,并可能抑制由SARS引起的細(xì)胞凋亡[29]。

總體來(lái)說(shuō),各種抗病毒藥物是否對(duì)SARS和COVID-19的治療有效性存在較大爭(zhēng)議,證據(jù)級(jí)別有待提高,抗病毒藥之間聯(lián)合使用的效果仍有較大爭(zhēng)議[30-32]。目前缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)支持特異性抗2019-nCoV藥物治療COVID-19。近期研究結(jié)果表明[33],一種新型核酸類似物藥物瑞得西韋可能有效,中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所證明[33],瑞得西韋和磷酸氯喹在Vero E6細(xì)胞上能有效抑制2019-nCoV的復(fù)制,但仍需要臨床試驗(yàn)以確定其安全性及療效[34]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示[35],洛匹那韋/利托那韋抗冠狀病毒的效果主要體現(xiàn)于早期應(yīng)用,可降低患者病死率和減少糖皮質(zhì)激素用量。但若錯(cuò)過(guò)了早期治療窗,晚期應(yīng)用則其并無(wú)顯著療效。阿比多爾是血凝素抑制劑,作用機(jī)制主要是通過(guò)激活體內(nèi)2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白),特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合,并阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核,從而抑制病毒DNA和RNA合成,阿比多爾對(duì)多種呼吸道病毒有抑制作用,包括有包膜和無(wú)包膜病毒,RNA和 DNA病毒,PH依賴和不依賴性病毒。目前已有不少研究結(jié)果顯示[36],阿比多爾在體外對(duì)SARS-CoV及中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)等冠狀病毒有一定的抑制活性。目前尚缺乏特效抗病毒藥物,根據(jù)近期的臨床研究成果,磷酸氯喹、阿比多爾對(duì)2019-nCoV的有一定的療效[37]。國(guó)家衛(wèi)健委第六版診療方案[16]將阿比多爾加入到治療方案,同時(shí)建議利巴韋林與α-干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用;第八版診療方案中[38]明確不推薦單獨(dú)使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林,不推薦使用羥氯喹或聯(lián)合使用阿奇霉素,α-干擾素、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用)、磷酸氯喹、阿比多爾可繼續(xù)試用,在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)、禁忌癥以及與其他藥物的相互作用等問(wèn)題。不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物。

(二)免疫治療

進(jìn)入宿主細(xì)胞是病毒有效感染發(fā)生的第一步。目前公認(rèn)的病毒入胞方式主要有三種:膜融合、胞吞及基因注射[39]。2019-nCoV的入胞方式與SARS-CoV相同,是由病毒包膜蛋白介導(dǎo)[40-41]。Lei等[42]重組了新的ACE2-Ig融合蛋白,該蛋白在體外與SARS-CoV和2019-nCoV的受體具有高親和力,且在體外能有效中和SARS-CoV和2019-nCoV,從而阻止病毒感染細(xì)胞,對(duì)2019-nCoV的治療有潛在的作用。研究結(jié)果表明[43],抗腫瘤藥物蘇尼替尼和厄洛替尼通過(guò)抑制AP2相關(guān)蛋白激酶1(AP2-associated protein kinase 1,AKK1)從而抑制2019-nCoV受體ACE2,來(lái)抑制病毒對(duì)細(xì)胞的感染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[22],鼻內(nèi)analphavirus疫苗接種可誘導(dǎo)氣道記憶CD4+T細(xì)胞應(yīng)答,從而保護(hù)小鼠免受冠狀病毒致命性攻擊。最新的尸檢報(bào)告顯示[4],COVID-19的病理學(xué)特征與SARS和MERS冠狀病毒感染的病理學(xué)特征非常相似。其外周血中CD4+和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低,而這些細(xì)胞活化分子HLA-DR和CD38比例顯著升高,外周血的分析結(jié)果表明[4],T細(xì)胞的過(guò)度激活,一定程度上導(dǎo)致患者的嚴(yán)重免疫損傷。2013年我國(guó)一項(xiàng)多中心、單盲、RCT研究(ETASS研究),評(píng)估了胸腺肽α1對(duì)重癥膿毒癥患者28 d病死率和免疫功能的作用,該研究共入組361嚴(yán)重膿毒癥患者,結(jié)果顯示胸腺肽α1顯著調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平,改善患者免疫功能,提高患者生存率[44]?；謴?fù)期血漿治療目前研究還存在爭(zhēng)議,既往研究結(jié)果表明[45],恢復(fù)期血漿治療能夠降低重癥甲型流感及SARS-CoV感染患者的病死率。然而，van Griensven等[20]用恢復(fù)期血漿治療Ebola病毒感染者,與常規(guī)治療組相比,恢復(fù)期血漿治療組生存率并未明顯的改善。臨床觀察恢復(fù)期血漿對(duì)COVID-19有一定的治療效果,中國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心已有恢復(fù)期血漿治療的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。同時(shí)對(duì)于重型和危重型COVID-19治療專家共識(shí)[46]和第八版診療方案中[38],建議對(duì)于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者給予康復(fù)者血漿治療。

免疫球蛋白用于治療感染性疾病已經(jīng)有一個(gè)多世紀(jì)的歷史,如用于預(yù)防移植后巨細(xì)胞病毒感染的免疫球蛋白、高危人群水痘暴露后預(yù)防的水痘帶狀免疫球蛋白。多中心回顧性研究結(jié)果顯示[47],免疫球蛋白能顯著降低危重型患者28 d病死率,降低炎癥反應(yīng),改善部分臟器功能;早期應(yīng)用免疫球蛋白(入院≤7 d),大劑量(>15 g/d)可顯著降低危重癥患者60 d病死率。第八版診療方案[38]中明確推薦靜注COVID-19人免疫球蛋白應(yīng)用于病情進(jìn)展較快的普通型和重型患者。

重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體-托珠單抗,可用于治療細(xì)胞因子釋放綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎,有報(bào)道稱其在Castleman病中也發(fā)揮了特殊作用[48]。研究結(jié)果表明[13],COVID-19患者血漿炎性細(xì)胞因子處于較高水平,其中就包括IL-6,且其表達(dá)水平高低與疾病的嚴(yán)重程度及其進(jìn)展相關(guān)。IL-6是導(dǎo)致氧肺彌散功能受損關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一,因此,IL-6拮抗劑可能對(duì)COVID-19患者的治療有益。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示[49],接受托珠單抗治療的COVID-19患者肺部實(shí)變、氧合情況均有明顯改善。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[50],與安慰劑組相比托珠單抗組對(duì)COVID-19患者無(wú)呼吸機(jī)中位天數(shù)、病死率無(wú)改善作用。目前尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)表明托珠單抗對(duì)COVID-19患者治療有益,故在第八版診療方案[38]中僅建議有雙肺廣泛病變者及重型患者,且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者可以試用。

(三)抗炎治療

目前,尚無(wú)高質(zhì)量的證據(jù)表明全身性皮質(zhì)類固醇激素治療病毒性肺炎或ARDS有效。關(guān)于皮質(zhì)類固醇治療社區(qū)獲得性肺炎薈萃分析顯示[51],糖皮質(zhì)激素的短期治療是安全的,可以降低ARDS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),縮短社區(qū)獲得性肺炎患者的病程。該研究共納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究1 667名患者和6項(xiàng)隊(duì)列研究4 095名患者。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了309名患有MERS-CoV的重癥患者,皮質(zhì)類固醇組與對(duì)照組相比,并沒(méi)有改善患者90 d病死率[52]。另一項(xiàng)針對(duì)流感患者的綜述表明[53],接受皮質(zhì)類固醇激素治療的患者病死率反而增加。且在其他結(jié)局中,重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間增加,繼發(fā)性細(xì)菌或真菌感染的發(fā)生率也有所提高。沒(méi)有明確的證據(jù)表明2019-nCoV感染的患者可以從皮質(zhì)類固醇治療中受益,反而更有可能從這類療法中受害[54]。近期一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示[49],與未接受呼吸支持的COVID-19患者相比接受呼吸支持治療的患者中,使用地塞米松可降低28 d病死率。目前有關(guān)皮質(zhì)類固醇激素治療冠狀病毒感染的療效研究存在爭(zhēng)議,應(yīng)在嚴(yán)格適應(yīng)癥情況下謹(jǐn)慎使用。建議對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者,酌情短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素[38]。

(四)合并膿毒癥/膿毒癥休克治療

研究發(fā)現(xiàn)[11],在確診感染2019-nCoV的患者中,接受重癥監(jiān)護(hù)比例為32%,重癥患者多合并膿毒癥及膿毒癥休克[55]。有研究推算其合并膿毒癥病死率為16.7%,其中膿毒癥休克占膿毒癥的30.6%[12]。另一項(xiàng)回顧性研究中膿毒癥病死率達(dá)33.3%,膿毒癥休克占膿毒癥12.1%[13]。進(jìn)行及時(shí)、有效、安全的支持治療是對(duì)膿毒癥和膿毒癥休克患者治療的基石。

臨床前的研究表明[56],間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)可以改善膿毒癥起核心作用的病理生理過(guò)程,并降低器官衰竭和死亡的發(fā)生率。2018年McIntyre等[56]在MSCs治療膿毒癥休克的安全性和耐受性Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSCs對(duì)于膿毒癥休克患者是安全的。同年中國(guó)Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明[57],MSCs對(duì)膿毒癥休克的治療是安全的,且耐受性良好。

2017年一項(xiàng)單中心觀察研究結(jié)果表明[58],聯(lián)合使用高劑量氫化可的松、維生素C和硫胺素(hydrocortisone、vitaminc、thiamine，HAT)與常規(guī)治療組相比可顯著降低膿毒癥休克病死率(聯(lián)合治療的病死率為8.5%,對(duì)照組為40.4%)。Wald 等[59]研究發(fā)現(xiàn)，在兒童膿毒性休克中使用HAT可降低病死率,HAT組死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.3(95%CI: 0.1～0.9)。已有大量的研究結(jié)果表明[59-61],單獨(dú)應(yīng)用維生素C或硫胺素可以降低膿毒癥和膿毒癥休克患者SOFA評(píng)分、炎癥因子水平、升壓藥用量、復(fù)蘇時(shí)間和機(jī)械通氣天數(shù)。目前尚缺乏高等級(jí)證據(jù)證明單獨(dú)應(yīng)用維生素C或HAT可以改善膿毒癥患者預(yù)后。武漢大學(xué)中南醫(yī)院的彭志勇教授團(tuán)隊(duì),正在進(jìn)行大劑量維生素C對(duì)COVID-19的治療效果的臨床試驗(yàn)。

膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床研究協(xié)作組研究結(jié)果表明[62],胸腺肽α1聯(lián)合烏司他丁與對(duì)照組相比可以顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率(28 d病死率為25.1%∶ 38.3%)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示納入122名嚴(yán)重膿毒癥患者隨機(jī)給予烏司他丁和安慰劑治療,結(jié)果顯示烏司他丁組可以顯著降低患者28 d病死率(20.3%∶7.3%)[63]。

(五)血液凈化治療

臨床/病理觀察、動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)[11, 64],2019-nCoV感染人體引起的一系列病理生理改變,除與病毒直接引起靶細(xì)胞損傷有關(guān)外,還可能和人體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染過(guò)度反應(yīng)從而產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子相關(guān)[2,11]。當(dāng)2019-nCoV入侵人體后,人體免疫系統(tǒng)啟動(dòng)免疫應(yīng)激機(jī)制,免疫細(xì)胞在清除2019-nCoV同時(shí)釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子,招募活化更多免疫細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子,形成一個(gè)正反饋環(huán)即細(xì)胞因子風(fēng)暴。血漿細(xì)胞因子大量產(chǎn)生,可以使病情危重患者快速進(jìn)展為ARDS和感染性休克,進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭[3,12]。因此,對(duì)于危重患者出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”狀態(tài)者,可考慮應(yīng)用體外血液凈化治療[38]。

(六)中藥治療

COVID-19屬于中醫(yī)“疫”病范疇,病因是疫癘病邪。中醫(yī)具有整體觀與辨證施治的優(yōu)勢(shì),對(duì)疫病在悠久歷史長(zhǎng)河中積累了一系列行之有效的治療方法。中藥是古代治療瘟疫的主要手段。例如連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊、清熱止咳顆粒等,臨床相關(guān)研究驗(yàn)證其在抗擊COVID-19中的實(shí)際價(jià)值,不僅具有廣譜抗病毒作用,且安全性良好[65]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行)》第8版中[38],成方制劑與中藥處方對(duì)COVID-19患者的應(yīng)用,如清肺排毒湯[36]等都被應(yīng)用于臨床,且取得良好的臨床療效。一項(xiàng)多中心臨床研究結(jié)果顯示[66],聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟膠囊可顯著提高COVID-19臨床癥狀的改善率,肺部影像學(xué)病變得到了明顯改善,癥狀的持續(xù)時(shí)間明顯縮短。本方組成中,金銀花、連翹、甘草、黃芩、玄參、桔梗、淡竹葉、柴胡等多種藥材提取有效成分具有抗流感病毒或呼吸道合胞病毒作用[66-67]。目前研究結(jié)果表明,中藥在COVID-19治療中具有的巨大潛力。

四、展望

隨著對(duì)COVID-19認(rèn)識(shí)的不斷深入,其診斷和治療方案也在不斷的完善中,筆者參考目前已有的研究對(duì)COVID-19診斷的變化原因進(jìn)行了闡述,可以看出診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化是隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)程度和環(huán)境背景而變化的。

目前尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素對(duì)COVID-19治療有效,但根據(jù)最近COVID-19尸檢結(jié)果,死者雙肺明顯的肺細(xì)胞脫落、肺水腫和透明膜形成,符合急性呼吸窘迫綜合征的病理表現(xiàn)[4],根據(jù)目前病理結(jié)果,適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或許對(duì)患者的治療有益。

合并膿毒癥/膿毒癥休克治療,除了現(xiàn)有的診療方法外,筆者回顧了目前有關(guān)對(duì)治療膿毒癥和膿毒癥休克有效的臨床研究。盡管目前尚未有MSCs有效性評(píng)價(jià)的證據(jù),但臨床前動(dòng)物研究結(jié)果顯示了其對(duì)膿毒癥治療是安全有效的,且目前已有兩項(xiàng)評(píng)價(jià)MSCs有效性的臨床研究在美國(guó)臨床研究中心注冊(cè)。在尚缺乏對(duì)COVID-19有效的治療手段的現(xiàn)階段,MSCs不失為一種可供選擇的治療手段;現(xiàn)有證據(jù)顯示[59-61],HAT療法具有降低膿毒癥和膿毒癥休克病死率的潛力,且目前在美國(guó)臨床研究中心注冊(cè)的18項(xiàng)HAT治療膿毒癥和膿毒癥休克的研究,其中有3項(xiàng)已完成臨床招募。在現(xiàn)有治療手段的基礎(chǔ)上,把HAT療法放到COVID-19輔助治療中或許會(huì)取得很好的臨床療效。烏司他丁治療中國(guó)膿毒癥和膿毒癥休克的多中心、隨機(jī)、雙盲、臨床研究正在進(jìn)行?；谀壳暗难芯?在COVID-19的治療中可以加用烏司他丁,或許可以更好的降低重癥患者的病死率。

除了上述的治療方案以外,COVID-19的治療還有很多,例如中醫(yī)藥及中醫(yī)辨證施治、腸道微生態(tài)制劑等。截止到2月21日在中國(guó)臨床研究注冊(cè)中心注冊(cè)的有關(guān)COVID-19治療方法達(dá)114項(xiàng),科研團(tuán)隊(duì)對(duì)COVID-19提出的全方位的治療策略,為COVID-19的治療提供了希望。

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