姚 涓

（江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南通 226361）

在過去10 年中,晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為細(xì)胞減滅術(shù)和鉑類化療。盡管約80%的患者對一線化療有反應(yīng),但超過70%的晚期患者在5 年內(nèi)復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性[1]。通過添加第三種細(xì)胞毒性藥物來改善標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療的嘗試未能影響無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）或總生存期（overall survival，OS）,且會增加毒副作用[2-3]。鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌（定義為鉑類化療后6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)）的患者預(yù)后較差,據(jù)報(bào)道[4]腫瘤緩解率為10%～15%,PFS 為3～4個月,在大多數(shù)Ⅲ期試驗(yàn)中,OS 為9～12 個月。在鉑類耐藥的情況下,使用最多的單一化療藥物是聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇和拓?fù)涮婵礫5]。研究[6]表明,聯(lián)合化療藥物不僅沒有提高療效,而且會增加毒性。這種情況下的治療目標(biāo)是改善癥狀、延緩腫瘤進(jìn)展和延長患者生存期。傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化學(xué)療法（如腹腔給藥和劑量密集治療方案）的進(jìn)步正在提高緩解率,新型藥物如貝伐珠單抗或聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑也在提高緩解率[7]。一種新方法是將單藥化療與生物療法相結(jié)合,單克隆抗體貝伐珠單抗可靶向血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）所有亞型,無論是作為單藥治療還是與紫杉醇化療藥物聯(lián)合使用,在鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌中具有活性[8]。因此,本研究擬探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年3 月—2021 年4 月在南通市腫瘤醫(yī)院住院治療的經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為卵巢癌[可通過RECIST（版本1.1）測量或可通過GCIG CA-125 反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評估],且在完成≥4 個周期的鉑類治療后6 個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）年齡≥18 歲；（2）臨床資料完整；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組體能（performance status，PS）評分≤2 分；（4）肝、腎和骨髓功能充足；（5）預(yù)計(jì)生存期≥3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）既往接受過2 次以上抗癌治療或患有難治性疾病（先前含鉑治療期間出現(xiàn)進(jìn)展）者；（2）首次研究治療前6 個月內(nèi)有血栓形成或出血性疾病的病史或證據(jù)、未控制的高血壓或有臨床意義的活動性心血管疾病者；（3）缺乏合作或有精神疾病者；（4）開始研究治療前4 周內(nèi)進(jìn)行過手術(shù)（包括開放活檢）或在研究治療期間預(yù)計(jì)需要進(jìn)行大手術(shù)者。

最終共納入80 例患者,采用隨機(jī)分組,對照組（40 例）接受單藥化療,貝伐珠單抗組（40 例）接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療。本研究經(jīng)南通市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者在進(jìn)行任何研究特定程序之前都提供了書面知情同意書。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）,具有可比性。

表1 兩組患者臨床資料比較（，n）

表1 兩組患者臨床資料比較（，n）

1.2 治療方法 對照組:紫杉醇（揚(yáng)子江醫(yī)藥公司）175 mg/m2,21 d 為1 個化療周期,連續(xù)治療4 個周期；貝伐珠單抗組:紫杉醇175 mg/m2,貝伐珠單抗（恒瑞醫(yī)藥公司）15 mg/kg,21 d 為1 個化療周期,連續(xù)治療4 個周期。任何級別的胃腸道穿孔患者均停用貝伐珠單抗,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會持續(xù)審查安全數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評價(jià) 通過RECIST[9]和（或）GCIG CA-125[10]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估臨床療效,分為:完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR 所占比率。

1.3.2 生存分析 采用電話或復(fù)診方式進(jìn)行隨訪,PFS 指從首次治療日期開始至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間。失訪者考慮為刪失,PFS 計(jì)算至最后一次評估有效的時間。

1.3.3 安全性評價(jià) 在每個周期前和完成治療后30 d 內(nèi)評估安全性。使用美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（3.0 版）[11]對不良事件進(jìn)行分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。臨床療效、患者臨床病理特征及不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)；患者平均年齡比較采用t 檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier 法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對照組的ORR 為30.0%,而貝伐珠單抗組為52.5%,貝伐珠單抗組的療效優(yōu)于對照組（χ2=4.18，P=0.04）,見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者生存分析比較 末次隨訪時間為2021 年5 月31 日,隨訪時間1～25 個月。貝伐珠單抗組與對照組中位PFS 分別為7.2 個月（95%CI:6.80～7.61 個月）與5.2 個月（95%CI:4.63～5.70 個月）,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）,見圖1。

圖1 兩組患者的PFS 生存曲線

2.3 兩組患者安全性比較 與對照組相比,貝伐珠單抗組更常見2 級以上高血壓和蛋白尿；兩組中周圍神經(jīng)病變或手足綜合征患者比率相似；兩組不良反應(yīng)發(fā)生最多的為肌肉疼痛和白細(xì)胞減少,見表3。

表3 兩組患者不良事件比較（n，%）

3 討 論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤,其患病率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中居第3 位,致死率居第1 位,嚴(yán)重威脅女性的生殖健康及生命安全[12]。目前,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、聯(lián)合藥物化療及靶向治療是臨床治療卵巢癌的主要方案,但仍有75%的患者復(fù)發(fā)[13]。

抗VEGF 治療已被證明是通過血管生成和其他生長途徑控制卵巢癌腫瘤生長的有效策略[14]。貝伐珠單抗是一種針對VEGF 的重組人源化單克隆抗體,作為單一藥物和與細(xì)胞毒性化學(xué)療法聯(lián)合使用都具有臨床活性[15]?；谀承┤巳篜FS 和OS 的改善,貝伐珠單抗適用于鉑類耐藥和鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌,并在前期治療中與鉑類療法聯(lián)合使用。隨著卵巢癌成為一種慢性疾病,延長PFS 的治療,從而延長無細(xì)胞毒性化療的時間變得越來越重要。最新的婦科癌癥組間卵巢癌共識會議[16]得出結(jié)論,PFS 是治療復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌的有效終點(diǎn)。PFS 作為主要終點(diǎn)的優(yōu)勢在于它反映了患者的腫瘤縮小和疾病控制的有效程度。來自婦科腫瘤學(xué)組的Ⅱ期數(shù)據(jù)[17]顯示,貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌反應(yīng)率為21%,疾病穩(wěn)定率為51.6%,6 個月PFS 為40.3%。本研究結(jié)果同樣表明,貝伐珠單抗組患者PFS 較對照組顯著改善,同時療效顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。

與先前報(bào)道[18-19]的卵巢癌和其他腫瘤類型試驗(yàn)中包含貝伐珠單抗治療的安全性特征一致,與對照組相比,貝伐珠單抗組更常見2 級以上高血壓和蛋白尿。兩組中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變或手足綜合征的患者比率相似。在貝伐珠單抗組中,這兩種不良事件的累積發(fā)生率較高可能是由于從貝伐珠單抗中獲益的患者PFS 更長,因此化療暴露時間更久,而不是貝伐珠單抗相關(guān)的化療毒性惡化。

綜上所述,在PFS 有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善的基礎(chǔ)上,結(jié)合有效率和安全性結(jié)果,貝伐珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)被視為值得推薦的鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療的臨床方案。