趙興華

（江蘇省淮安市楚州中醫(yī)院肝病科，江蘇 淮安 223200）

目前臨床治療藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury，DILI）以停用損肝藥、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、充分休息并給予解毒保肝藥物治療等為主［1］。常用保肝藥物中多烯磷脂酰膽堿（Polyene Phosphatidyl choline，PPC）化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)卵磷脂相同，具有促進(jìn)肝組織再生的作用，但有學(xué)者指出其單獨(dú)用藥時(shí)個(gè)體療效差異較大，影響恢復(fù)效果。中醫(yī)療法的保肝、護(hù)肝效果在DILI的治療中也較好［2-3］。本研究用滋腎益肝方及龍膽瀉肝湯聯(lián)合PPC治療急性DILI療效較好，報(bào)道如下。

1 臨床資料

共79例，均為2018年1月至2019年12月我院肝病科收治的肝郁脾虛型急性DILI患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為研究組40例與對(duì)照組（39例）。對(duì)照組男22例，女17例；年齡39～73歲，平均（49.43±4.75）歲；病程0.5～5.0個(gè)月，平均（2.35±1.24）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～29kg/m2，平均（23.43±3.85）kg/m2；DILI分型為肝細(xì)胞型19例，膽汁淤積型11例，混合型9例；致病原因?yàn)榭菇Y(jié)核藥16例，抗腫瘤藥11例，降脂藥6例，其它6例。研究組男23例，女17例；年齡40～75歲，平均（50.12±4.81）歲；病程0.5～6.0個(gè)月，平均（2.42±1.33）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～28kg/m2，平均（23.40±3.79）kg/m2；DILI分型為肝細(xì)胞型18例、膽汁淤積型12例、混合型10例；致病原因?yàn)榭菇Y(jié)核藥17例，抗腫瘤藥10例，降脂藥7例，其它6例。兩組一般資料（性別、年齡、BMI、疾病分型、病程、致病原因等）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中醫(yī)肝郁脾虛辨證標(biāo)準(zhǔn)［4］，右脅及少腹脹痛、體倦乏力、情緒焦慮或郁結(jié)、食少納呆、或大便溏薄、神疲懶言，舌尖邊稍紅，舌體稍胖或有齒痕，苔微黃，脈弦；②符合西醫(yī)《藥物性肝損傷基層診療指南（2019）》中急性DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)肝功能、肝臟超聲或病理檢查證實(shí)；③神志清醒，肢體挪動(dòng)無(wú)礙；④同意簽署本研究知情告知書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腎等臟器功能嚴(yán)重?fù)p傷或血液、內(nèi)分泌疾??；②合并脂肪肝、肝癌、病毒性肝病等其它肝病；③存在嚴(yán)重意識(shí)障礙或精神病史；④對(duì)本研究任何藥物成分過(guò)敏；⑤妊娠、哺乳期婦女。

2 治療方法

兩組停用可疑損肝藥物，同時(shí)充分休息避免勞累，治療期間保證每日蛋白質(zhì)、維生素、能量攝入達(dá)標(biāo)，禁煙、酒、辛辣油膩或刺激性食物。給予PPC（賽諾菲制藥，H20059010，228mg/粒），初始劑量1次456mg，日3次；4天后調(diào)整劑量至1次228mg，日3次并維持至治療結(jié)束。

研究組加用滋腎益肝方及龍膽瀉肝湯。滋腎益肝方藥用山藥30g，山茱萸10g，熟地黃5g，茯苓10g，牡丹皮10g，炒五味子4.5g，白術(shù)10g；龍膽瀉肝湯藥用酒炒龍膽草6g，黃芩9g，山梔9g，當(dāng)歸8g，澤瀉12g，車前子9g，柴胡10g，木通5g，甘草6g。將兩藥混合后加清水800mL，文火濃煎至300mL濾渣放涼，早晚2次分服，日1劑。

兩組均治療14天后評(píng)價(jià)療效。

3 觀察指標(biāo)

中醫(yī)癥候積分：治療前后對(duì)右脅及少腹脹痛、體倦乏力、情緒焦慮或郁結(jié)、食少納呆、或大便溏薄、神疲懶言等主證進(jìn)行評(píng)分，無(wú)癥狀0分，輕度1～3分，中度4～5分，重度6～7分。

肝功能指標(biāo)：治療前后采集肘正中靜脈空腹血5mL，采用酶偶聯(lián)法檢測(cè)谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（Glutamyl transpeptidase，GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine Aminotransferase，ALT），采用重氮鹽法檢測(cè)總膽紅素（Total Bilirubin，TBIL），試劑由青島漢唐生物科技公司生產(chǎn)。

血生化指標(biāo)：治療前后采集肘正中靜脈空腹血3mL，采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid，HA），采用活性比色法檢測(cè)一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS），試劑由寧波美康生物科技公司生產(chǎn)。

不良反應(yīng)：治療期間惡心、胃部不適、腹瀉等不良反應(yīng)。

用SPSS22.0版軟件分析，計(jì)量資料以（%）表示、用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（±s）表示、用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

肝功能檢查、中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］。治愈：證候積分降低大于等于90%且肝功能、影像學(xué)檢查顯示肝部正常。顯效：證候積分降低70%～90%且肝功能、影像學(xué)檢查顯示肝部正常。有效：證候積分降低50%～70%且肝功能、影像學(xué)檢查顯示肝部明顯好轉(zhuǎn)。無(wú)效，未達(dá)到“有效”標(biāo)準(zhǔn)。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效比較見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 時(shí)間 AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（μmoL/L） GGT（U/L）研究組 40治療前96.13±10.55 84.56±11.27 38.67±8.28 123.43±13.55治療后50.46±9.34*△27.95±7.55*△15.55±3.20*△ 42.67±8.83*△對(duì)照組 39治療前95.85±10.63 84.37±10.95 38.76±8.14 122.87±13.67治療后63.53±12.16*34.46±8.13*22.63±5.21* 57.79±9.67*

兩組治療前后血生化指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例 HA（μg/L） NO（μmol/L） NOS（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 40 93.35±12.62 57.26±10.33* 69.73±8.76 45.32±5.53* 57.37±4.68 36.34±2.58*對(duì)照組 39 93.52±12.45 69.59±12.19* 70.05±8.83 57.46±7.67* 57.61±4.76 43.57±3.19*t 0.060 4.855 0.162 8.085 0.226 11.090 P 0.952 0.000 0.872 0.000 0.822 0.000

研究組發(fā)生惡心2例，胃部不適3例，腹瀉1例，總不良反應(yīng)率15.00%；對(duì)照組發(fā)生惡心1例，胃部不適2例，腹瀉2例，總不良反應(yīng)率12.82%。兩組不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.198，P=0.656）。

6 討 論

化學(xué)、生物性藥物的進(jìn)步與發(fā)展使得諸多疾病的治療成為可能，但其中大部分藥物具有潛在肝毒性，在臨床疾病治療過(guò)程中，可由藥物本身或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的肝臟損傷而伴發(fā)DILI［6］。DILI是一種臨床消化內(nèi)科常見(jiàn)疾病，抗結(jié)核類、抗腫瘤類、降脂類藥物均可導(dǎo)致肝臟損傷進(jìn)而引發(fā)DILI，急性發(fā)作常表現(xiàn)為右脅及上腹不適、胃納減退、黃疸、疲乏等癥狀，輕度停用原始藥物后癥狀可自行消退，中、重度須進(jìn)行后續(xù)治療，嚴(yán)重者可危及生命。肝功能指標(biāo)可評(píng)估DILI肝損傷程度，正常人體內(nèi)AST表達(dá)水平較低，當(dāng)機(jī)體肝細(xì)胞受損時(shí)AST表達(dá)水平會(huì)顯著升高，因此常作為臨床診斷肝損傷的主要指標(biāo)。ALT主要分布于人體肝臟內(nèi)，通常只少量存在于人體血清中，當(dāng)人體肝細(xì)胞受損失會(huì)使ALT大量釋放進(jìn)入血液，其可在一定程度上反映肝功能水平；肝臟是人體內(nèi)膽紅素代謝的主要場(chǎng)所，當(dāng)肝臟出現(xiàn)功能性病變時(shí)，TBIL表達(dá)水平會(huì)明顯改變［6-7］。

中醫(yī)認(rèn)為，情志不遂、飲食不節(jié)、勞累過(guò)度等引起的人體經(jīng)氣郁滯、肝失調(diào)達(dá)、脾失健運(yùn)是導(dǎo)致肝郁脾虛的主要原因。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后中醫(yī)證候積分、AST、ALT、TBIL、GGT等均較治療前明顯改善。表明PPC可改善DILI臨床癥狀及肝功能。這可能是因?yàn)镻PC進(jìn)入血液后會(huì)與肝細(xì)胞膜相結(jié)合，通過(guò)影響肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)而恢復(fù)肝臟活力，促進(jìn)肝損傷細(xì)胞再生并調(diào)節(jié)細(xì)胞間能量平衡，改善肝功能。本研究指標(biāo)中，HA是機(jī)體內(nèi)一種大分子多糖類物質(zhì)，主要在人體肝臟進(jìn)行分解，當(dāng)肝細(xì)胞功能減退時(shí)其在血液中的表達(dá)水平會(huì)異常升高；NO是人體內(nèi)分布較廣且具有極強(qiáng)反應(yīng)性的自由基，其在血液中的表達(dá)水平隨肝損傷的加劇而升高。研究結(jié)果顯示，治療后研究組中醫(yī)癥候積分、肝功能指標(biāo)、HA、NO、NOS改善幅度均大于對(duì)照組，表明聯(lián)用滋腎益肝方、龍膽瀉肝湯可進(jìn)一步改善肝功能。方中山藥、山茱萸、熟地黃具有健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)益肝腎之效，茯苓、牡丹皮、五味子具有健脾寧心、滋腎生津之功，龍膽草、黃芩、梔子、當(dāng)歸、澤瀉則有清熱解毒、補(bǔ)氣和血、利水滲濕之效，木通可清心除煩、利尿通淋，甘草可瀉火解毒并調(diào)和諸藥。諸藥合用，可寧心除煩、疏肝健脾，進(jìn)而緩解肝郁脾虛證。

綜上所述，滋腎益肝方、龍膽瀉肝湯聯(lián)合PPC治療急性DILI療效良好且具有較高安全性，可有效改善肝功能及臨床癥狀。