農(nóng)耀明 盧俊宇 黃小林 覃濤
溶栓是成功救治急性肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)患者的關(guān)鍵[1],但溶栓治療存在出血風(fēng)險,一旦出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重事件,死亡風(fēng)險將會增加,抵消溶栓本身帶來的獲益。因此,選擇溶栓效率高、特異性強、出血風(fēng)險小的溶栓劑是治療急性PTE 的重中之重。本文作者利用重組人尿激酶原(recombinant human pro-urokinase,rhPro-UK)成功救治了1 例急性PTE 患者,現(xiàn)報告如下。
患者女性,71 歲,于2021 年3 月12 日因“胸痛、呼吸困難1 h”急診入院。既往有高血壓病史,規(guī)律服用降壓藥物。入院前10 d 因腸梗阻在外院行手術(shù)治療,術(shù)后臥床休息,恢復(fù)較好。入院前1 h 起床上廁所時突發(fā)胸痛、頭暈、呼吸困難,休息后不能緩解,遂由家屬急送來院就診,急診擬胸痛查因收入本科?;颊呷肟坪蠹从栊碾姳O(jiān)護、吸氧,顯示血壓82/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率126 次/min,呼吸頻率28 次/min,血氧飽和度65%~70%。查體:嗜睡狀態(tài),頸靜脈充盈明顯,雙肺呼吸音增粗,未聞及明顯干濕性啰音,心律齊,未聞及病理性雜音。即予多巴胺、去甲腎上腺素治療,癥狀、體征無明顯改善。急查心肌酶示:肌酸激酶(CK)23 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)169 U/L;動脈血氣分析示:血氧分壓(PO2)為 50 mm Hg;D-二聚體為5 mg/L。床旁心電圖顯示:竇性心動過速,不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(10 d 前外院心電圖正常)。床旁超聲提示:右心室擴張。根據(jù)上述臨床資料高度懷疑PTE。急行CT 肺動脈造影,結(jié)果顯示雙側(cè)肺動脈主干及分支多發(fā)栓塞(見圖1,圖2),即明確診斷為急性PTE。立即予抗凝、溶栓治療。溶栓方案:予rhPro-UK 50 mg 進行溶栓,先在3 min 內(nèi)靜脈注射20 mg(溶于10 ml 生理鹽水),余下的30 mg 溶于90 ml 生理鹽水,在30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。抗凝方案:在溶栓前予靜脈注射普通肝素5000 U,繼以12 U/(kg·h)靜脈滴注,監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(APTT)并維持在 50~70 s,維持48 h,停用普通肝素后予依諾肝素鈉皮下注射5 d,100 U/kg,q.12 h.,同步橋接華法林口服,3 mg,q.d.,維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2~3。溶栓30 min 后患者血壓逐漸升至106/72 mm Hg,血氧飽和度88%~92%,胸痛、氣促、呼吸困難癥狀逐漸緩解,病情趨向平穩(wěn)。進一步行下肢血管超聲檢查示左下肢股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈、腓靜脈血栓形成。次日復(fù)查CT 肺動脈造影顯示血栓已部分溶解(見圖3,圖4)。溶栓、抗凝治療期間未出現(xiàn)皮膚黏膜出血、消化道出血、顱腦出血等不良反應(yīng)。2 周后患者好轉(zhuǎn)出院,院外繼續(xù)抗凝治療,定期門診復(fù)診。
圖1 溶栓前左肺動脈主干及分支多發(fā)栓塞(如圖中箭頭所示)
圖2 溶栓前右肺動脈主干及分支多發(fā)栓塞(如圖中箭頭所示)
圖3 溶栓后左肺動脈血栓已部分溶解(如圖中箭頭所示)
圖4 溶栓后右肺動脈血栓已部分溶解(如圖中箭頭所示)
PTE 是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)類型,癥狀嚴(yán)重程度差異很大,嚴(yán)重者可有明顯呼吸困難、胸痛、低氧血癥等表現(xiàn),高?;颊呖沙霈F(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定,甚至猝死。2019 年歐洲心臟病學(xué)會急性PTE 診斷和管理指南[1]指出,對于可疑的急性高危PTE 患者,及時明確診斷具有強烈的迫切性,并需與急性心肌梗死、主動脈夾層等疾病進行鑒別。因此早期明確診斷及盡早抗凝、溶栓治療是挽救患者生命的重要因素。VTE 的主要危險因素包括靜脈血液於滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài),本例患者發(fā)病前10 d 曾行腹部手術(shù),術(shù)后臥床時間較長,故而存在上述危險因素。因此,根據(jù)患者病史、臨床癥狀、體征、血氧飽和度、D-二聚體、心電圖變化、床旁超聲等臨床資料,結(jié)合CT 肺動脈造影檢查結(jié)果,及時明確診斷為急性高危PTE,并立即開展抗凝、溶栓治療,成功挽救了患者的生命。
抗凝是治療PTE 的基礎(chǔ),一旦明確診斷急性PTE,需盡早啟動抗凝治療[2]。普通肝素對凝血酶具有很強的抑制作用,能夠快速、有效地阻斷凝血瀑布的級聯(lián)反應(yīng),迅速阻止血栓的發(fā)生發(fā)展,并有利于血管再通或再灌注,有效防止血栓再形成和復(fù)發(fā),因此,普通肝素是溶栓前關(guān)鍵基礎(chǔ)性抗凝治療[3]。然而,抗凝本身并不能使已經(jīng)形成的血栓溶解,靜脈溶栓治療是救治急性PTE 患者的重要手段。薈萃分析顯示[4],抗凝聯(lián)合溶栓治療的預(yù)后優(yōu)于單純抗凝治療。溶栓治療可迅速溶解部分或全部血栓,比單純抗凝能更快恢復(fù)肺組織血流再灌注,減小肺動脈阻力,降低肺動脈壓,快速改善肺循環(huán)和體循環(huán)的血流動力學(xué)情況,減少嚴(yán)重PTE患者的病死率[2]。然而,不能忽視的問題是溶栓治療比抗凝存在更高的出血風(fēng)險,當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件(如顱內(nèi)出血或消化道大出血等),甚至可以危及患者生命,抵消溶栓治療給患者帶來的獲益[5]。因此,選擇特異性高、出血風(fēng)險小的溶栓劑是確?;颊咦畲螳@益的重要保證。
目前臨床上用于PTE 治療的溶栓劑主要為尿激酶(urokinase,UK)及重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)。尿激酶是第一代溶栓劑,直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng),使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,其溶栓不具特異性,可造成凝血因子大量消耗、引起全身纖溶系統(tǒng)亢進,因而出血并發(fā)癥高。rt-PA 屬第二代溶栓劑,已在臨床上使用多年,其具有與血纖維蛋白直接結(jié)合的能力,通過激活結(jié)合在血纖維蛋白上的纖溶酶原而產(chǎn)生其血纖維專一性,因此其出血風(fēng)險較尿激酶降低。但是,rt-PA的不足之處為[6]:①其在血漿中與蛋白水解酶抑制劑形成復(fù)合物,既消耗自身,又降低血液中蛋白水解酶抑制劑的含量,而這些抑制劑的存在與防止全身性出血直接相關(guān);②rt-PA 的血纖維專一性使其對栓塞血栓與傷口愈合血栓具有同樣的溶解能力,因此也存在導(dǎo)致出血并發(fā)癥的現(xiàn)象。rhPro-UK 又稱為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑,為尿激酶的前體,由411 個氨基酸殘基組成,通過基因工程方法構(gòu)建的中國倉鼠卵巢細胞表達獲得,其氨基酸序列與天然尿激酶原完全一致,主要被纖溶酶、激肽酶等通過水解而轉(zhuǎn)化為雙鏈的尿激酶分子。rhPro-UK 在血漿中是惰性的,不與血漿中的蛋白水解酶抑制劑形成共價復(fù)合物。rhPro-UK 的溶栓機制主要包括兩個部分[6]:①rhPro-UK 不直接與血纖維結(jié)合,而是通過激活與血纖維Y/E 片段結(jié)合的纖溶酶原實現(xiàn)其溶解栓塞血栓作用。由于血管栓塞時栓塞前部血管表皮細胞因血壓改變或缺氧釋放貯存的纖溶酶原激活物(tPA),導(dǎo)致栓塞血塊部分降解,使得其Y/E 后片段的含量明顯高于非栓塞(如傷口愈合時)的血塊,因而使得rhPro-UK 能夠傾向性誘導(dǎo)栓塞血塊的溶解,達到溶解栓塞血塊的特異性;②從Y/E 片段上由rhPro-UK 激活產(chǎn)生的纖溶酶將血塊附近的rhPro-UK轉(zhuǎn)化為尿激酶。通過轉(zhuǎn)化為尿激酶,其催化活力可提高約500 倍。尿激酶是非專一性激活因子,可大量激活血塊上所有結(jié)合纖溶酶原(不分D 結(jié)構(gòu)域或Y/E 片段)以及周圍游離的纖溶酶原,從而致使血塊的迅速降解。同時,通過血液中蛋白水解酶抑制劑的作用,將尿激酶與纖溶酶的作用限于在血塊附近,從而使得尿激酶原誘導(dǎo)的溶栓作用是血栓專一性,因此,rhPro-UK具有溶解血栓特異性強、溶栓效率高、出血風(fēng)險小、安全性好等特點,已在急性心肌梗死的溶栓治療中取得顯著效果[7]。
現(xiàn)階段臨床上只有個別利用rhPro-UK 進行PTE溶栓治療的臨床研究[8]和病例報道[9],因此目前對rhPro-UK 治療急性PTE 的劑量、輸入途徑、持續(xù)時間等均沒有成熟的方案。早期國外進行的急性心肌梗死溶栓臨床試驗中,尿激酶原的用量較大,常為80 mg,雖溶栓效果好,但出血風(fēng)險也偏高。Tebbe 等[10]進行的COMPASS 研究采用20 mg 靜脈推注+60 mg 靜脈滴注(60 min)的溶栓方案,結(jié)果顯示,顱內(nèi)出血的風(fēng)險高于對照組,該研究導(dǎo)致尿激酶原未能在歐洲上市及推廣使用。高劑量rhPro-UK 引起出血風(fēng)險增高的原因主要與藥物從單鏈轉(zhuǎn)化為雙鏈的轉(zhuǎn)化率增高有關(guān)。rhPro-UK 進入體內(nèi)后,在未達栓塞血栓表面發(fā)揮特異性溶栓之前,有部分尿激酶原從單鏈轉(zhuǎn)化為雙鏈尿激酶分子,其轉(zhuǎn)化率與給藥劑量呈正相關(guān)。Koster 等[11]研究顯示,當(dāng)尿激酶原用量為80 mg 時其轉(zhuǎn)化率可達28%,導(dǎo)致溶栓特異性明顯下降、出血風(fēng)險增加。國內(nèi)李天德等[12]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)rhPro-UK 用量為50 mg,且采用20 mg 靜脈推注+30 mg 靜脈滴注(30 min)的溶栓方案時,其轉(zhuǎn)化率<14%,即轉(zhuǎn)化為雙鏈尿激酶的量不到8 mg,此用藥方案既能保持了該藥的特異性,又明顯減少了出血的不良反應(yīng)。汪雁博等[7]對國產(chǎn)rhPro-UK在我國上市以來公開發(fā)表的對照研究進行了Meta 分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),我國研究使用的rhPro-UK 劑量為40~60 mg,劑量與國外不同,治療急性心肌梗死時血管再通率高,住院期間不良心血管事件(MACE)發(fā)生率較低,出血并發(fā)癥少。因此,目前國內(nèi)rhPro-UK 說明書中建議治療急性心肌梗死時的用法用量為:20 mg 靜脈推注+30 mg 靜脈滴注(30 min)。在本例急性PTE 患者的溶栓治療中,作者借鑒了rhPro-UK 治療急性心肌梗死的溶栓方案,取得了顯著療效,并且在成功溶栓的同時并未觀察到出血現(xiàn)象,證實了rhPro-UK 在急性PTE 溶栓治療中的有效性和安全性,為拓展其臨床應(yīng)用的范圍積累了寶貴經(jīng)驗。但本例僅為個案,rhPro-UK 最終是否能納入PTE 的診治指南中還有待于更大規(guī)模的臨床研究進一步驗證。