安雪聰 劉曉堃 寧海珊 張伯亨 曹麗紅 張陽 姚家雪 張岱曦

【摘要】溶栓藥物在急性心肌梗死的治療中占有重要地位。溶栓藥的出現(xiàn)使該病的病死率大幅下降。由于傳統(tǒng)溶栓藥較多的出血不良反應(yīng)，限制了其在臨床中的應(yīng)用。新型溶栓藥重組人尿激酶原，顯示出其與傳統(tǒng)溶栓藥相比較強(qiáng)的穩(wěn)定性、安全性和功效以及增強(qiáng)的纖維蛋白特異性的理想特性，近年來受到了廣泛關(guān)注，此文就近年來尿激酶原在急性心肌梗死中的研究給予綜述。

【關(guān)鍵詞】重組人尿激酶原；急性心肌梗死

【中圖分類號】R542.22 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.15..02

近年來，由于高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、肥胖等和與年齡有關(guān)的風(fēng)險，急性心肌梗死的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢。由于該病較高的致死率，盡早恢復(fù)心肌組織的血液灌注對急性心肌梗死的治療便具有重要意義。重組人尿激酶原是尿激酶的前體，進(jìn)入血液后吸附在血栓表面被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)槟蚣っ?，使血栓迅速溶解，在急性心肌梗死的溶栓治療中占有不可忽視的地位?/p>

1 重組人尿激酶原的給藥劑量與給藥方式

溶栓藥物的安全性受到臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。藥物的療效與安全性絕大部分體現(xiàn)在給藥劑量上，藥物的給藥方式與劑量不同，療效不同。

靜脈溶栓是通過靜脈給藥的方法，使藥物濃度迅速達(dá)到峰值，發(fā)揮溶解冠狀動脈內(nèi)血栓的作用，是目前臨床上較易實(shí)施的一種解除冠脈阻塞的方法[1]。由李天德[2]報告的尿激酶原治療急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)中，研究者靜脈應(yīng)用重組人尿激酶原50 mg和60 mg溶栓后90 min冠脈血管再通率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。寧榮霞等人[3]用尿激酶原50 mg與60 mg與尿激酶做對比觀察，在溶栓后90 min進(jìn)行冠狀動脈造影，實(shí)驗(yàn)顯示尿激酶原50 mg的梗死相關(guān)動脈再通率為77.3%，60 mg為76.2%，兩組差異無意義。尿激酶原50 mg～60 mg的劑量靜脈應(yīng)用，經(jīng)過大量臨床試驗(yàn)證明，是安全、有效的劑量，在有效溶栓的同時，又不增加出血的風(fēng)險，值得被臨床廣泛應(yīng)用。

有研究者[4]采用先靜脈應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓后即刻介入的方法，即易化PCI，觀察兩組患者在急診PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)尿激酶原可以減少無復(fù)流的發(fā)生。陳灣灣等[5]采用尿激酶原溶栓后早期PCI的方法，發(fā)現(xiàn)溶栓后早期PCI組的發(fā)病至再灌注時間（3.8±2.2）h明顯短于直接PCI組（4.2±1.7）h，在改善近期心功能方面獲益。雖然一些研究表明易化PCI及溶栓后早期PCI可以減少無復(fù)流的發(fā)生，改善心肌組織血流灌注，改善心功能，但是近年臨床研究結(jié)果對急性心肌梗死易化PCI基本持否定態(tài)度[6]。李悅[7]在《易化PCI與直接PCI在ST段抬高型心肌梗死患者中的療效對比》一文中指出，治療STEMI患者，易化PCI未顯示出任何優(yōu)勢，尤其不應(yīng)使用溶栓藥物易化PCI。由此對于易化PCI，尤其是使用溶栓藥物的易化PCI，我們還是應(yīng)該采取謹(jǐn)慎態(tài)度。

與靜脈溶栓相比，動脈溶栓總藥量小，安全性高。藥物直接作用于血栓部位，進(jìn)入冠脈靶病變局部的藥量大，較靜脈給藥，血藥濃度高，可在短時間內(nèi)達(dá)到有效治療濃度，從而減少病變處的血栓負(fù)荷[8]。很多情況下，由于微血管血流不能完全恢復(fù)，缺血心肌不能有效再灌注，無復(fù)流現(xiàn)象使心梗預(yù)后變差。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，冠脈尿激酶原溶栓聯(lián)合介入治療可以減少無復(fù)流的發(fā)生。目前越來越多的術(shù)者采用經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)直接注入藥物與介入治療聯(lián)合的方法治療急性心肌梗死，證明冠脈內(nèi)溶栓在預(yù)防無復(fù)流及保護(hù)心功能方面有積極作用。國內(nèi)郭自同等人[9]應(yīng)用冠脈內(nèi)重組人尿激酶原逆向溶栓聯(lián)合PCI術(shù)的方法，使用尿激酶原10～20萬單位，溶栓聯(lián)合PCI組出現(xiàn)慢血流的比例（3.6%）明顯低于直接PCI組（20%）（P=0.003），證明動脈溶栓可以降低無復(fù)流，改善心功能。有研究[10]采用冠脈靶病變處注射尿激酶原5 mg溶栓，結(jié)果提示此法能改善心肌組織微灌注。有國內(nèi)研究者[11]證實(shí)通過球囊導(dǎo)管于冠脈靶病變遠(yuǎn)端注射尿激酶原10 mg，可以改善患者的心肌灌注水平。鄭海軍等[12]通過應(yīng)用靶向灌注導(dǎo)管向冠脈靶病變遠(yuǎn)端注射重組人尿激酶原20 mg后，行常規(guī)PCI術(shù)，相比替羅非班組，重組人尿激酶原組可進(jìn)一步改善患者的心肌組織灌注。相對于靜脈溶栓，尿激酶原動脈溶栓的用藥劑量與用藥方式不盡相同。目前冠脈內(nèi)尿激酶原的應(yīng)用劑量以10 mg為多，但具體用量多少，還值得進(jìn)一步探索。

2 血管再通率

急性心肌梗死具有短期內(nèi)高死亡率的特點(diǎn)，所以提高血管再通率具有重要意義。多項(xiàng)研究表明尿激酶原具有較高的血管再通率。李天德[1]等人報告的尿激酶原Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，50 mg組血管開通率比UK組高8.46～29.69；60 mg組比UK組高8.10～34.20，差異有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義，證明尿激酶原較尿激酶有更高的梗死相關(guān)血管開通率。劉闖等[13]通過比較尿激酶與尿激酶原靜脈溶栓90 min時血管開通率，證明了尿激酶原溶栓的有效性。在寧榮霞等人[2]的研究中，溶栓后90 min冠脈造影結(jié)果顯示，無論是冠狀動脈再通率還是完全再通率，尿激酶原組均顯著高于尿激酶組。郭瑄等人[14]的研究中，尿激酶原組達(dá)到TIMI3級者明顯高于尿激酶組。以上研究表明，新型溶栓藥較傳統(tǒng)溶栓藥有更高的血管開通率。尿激酶原的血管開通率國內(nèi)外研究較為一致，但國外用量相對較大。

3 安全性

國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)了尿激酶原的安全性。與傳統(tǒng)溶栓藥相比，尿激酶原在有效溶栓的同時，還有著更高安全。許驥等人[15]通過與尿激酶對比，觀察了尿激酶原對全身纖溶狀態(tài)的影響及其溶栓效果和出血情況，說明尿激酶原對全身纖溶狀態(tài)的影響明顯小于尿激酶。寧榮霞[16]證明重組人尿激酶原組輕度出血并發(fā)癥顯著低于UK組（P<0.05）。PASS試驗(yàn)[17]認(rèn)為，重組人尿激酶原出血并發(fā)癥為5.3%。Sasahara等[18]認(rèn)為，重組人尿激酶原出血并發(fā)癥4.6%。

總的來說，尿激酶原作為新一代溶栓藥物，相對于傳統(tǒng)溶栓藥，有效性更好、安全性更高，值得推廣使用。對于靜脈溶栓，尿激酶原的應(yīng)用已經(jīng)比較成熟。而冠狀動脈內(nèi)溶栓，最佳的給藥方式以及最合適的給藥劑量還值得臨床進(jìn)一步探索，以期為急性心肌梗死患者帶來更多獲益。

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本文編輯：王雨辰