蘇璟璟

（三門峽市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 三門峽 472000）

左心室泵功能衰竭是慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）發(fā)生及發(fā)展重要環(huán)節(jié)，常伴左心室形狀及心肌結(jié)構(gòu)改變，即心室重塑，是決定CHF 患者心功能及預(yù)后重要因素［1］。心室重塑是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病及死亡的重要原因，主要因心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等改變使心臟結(jié)構(gòu)、代謝及功能發(fā)生變化，嚴(yán)重可導(dǎo)致CHF 患者病死［2］。因此，及早評估CHF 患者心室重塑狀況十分必要。以往臨床常通過超聲心動(dòng)圖診斷心室重塑，雖有一定應(yīng)用價(jià)值，但無法早期評估，應(yīng)用受限。脂蛋白a［lipoprotein(a),Lp(a)］是一種脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物，主要功能是組織血管內(nèi)血塊溶解，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，且均有一定促炎作用［3］。而白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-6、腫瘤壞死因子等促炎因子是參與心室重塑發(fā)生、發(fā)展重要因子，因此推測血清Lp(a)與CHF 患者心室重塑有關(guān)。凝血酶敏感蛋白-2（thrombospondin-2,TSP-2）是TSP家族成員，對動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗塞均有重要作用，可抑制血管生成，影響心臟供血及心功能，促進(jìn)心衰發(fā)展［4］。因心衰的發(fā)生發(fā)展與心室重塑有關(guān)，因此推測TSP-2 也可能與CHF 患者心室重塑有關(guān)。為證實(shí)上述推測，本研究主要觀察血清Lp(a)、TSP-2 在CHF 患者中表達(dá)，并分析二者與心室重塑的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻選取2018 年1 月至2020 年6 月三門峽市中心醫(yī)院心內(nèi)科接收97 例符合條件的CHF 患者為研究對象。本次研究的實(shí)施經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者、家屬對研究知曉，并簽訂研究知情同意書。97 例患者中男33 例，女64例；年齡53～76 歲，平均（68.66±2.16）歲；合并高血壓43 例、合并冠心病57 例；體重指數(shù)（body mass index,BMI）：≤18.0 kg/m2的23 例、＞18.0～24.0 kg/m2的57 例、＞24.0 kg/m2的17 例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①CHF 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［5］中疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)體格檢查、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查確診；②單側(cè)病變，美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association,NYHA）［6］心功能分級≥Ⅱ級；③患者精神及認(rèn)知功能正常，可進(jìn)行正常溝通交流；④患者依從性好，可配合完成本次研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并感染性心內(nèi)膜炎、心肌炎等其他心臟疾病者；②合并肝衰竭或腎衰竭等其他重要臟器疾病的患者；③長期服用可引起心臟功能衰退的藥物；④伴原發(fā)病凝血功能障礙患者；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病患者；⑥合并肺癌、胃癌等惡性腫瘤患者；⑦合并感染性疾病患者，如乙型病毒性肝炎。

1.3 方法

1.3.1 CHF 患者心功能評估方法 參照NYHA 心功能分級方法評估CHF 患者入院時(shí)病情，其中Ⅰ級：心臟病患者日?；顒?dòng)不受限制，正常體力活動(dòng)不會(huì)引起心悸、乏力等癥狀；Ⅱ級：心臟病患者體力活動(dòng)受輕度限制，日常活動(dòng)出現(xiàn)呼吸困難、乏力等心衰癥狀；Ⅲ級：心臟病患者體力活動(dòng)明顯受限，低于日?；顒?dòng)出現(xiàn)心衰癥狀；Ⅳ級：心臟病患者在休息時(shí)出現(xiàn)心衰癥狀，無法從事體力活動(dòng)。

1.3.2 CHF 患者主要心室重塑指標(biāo)測定方法 于患者入院時(shí)，采用飛利浦公司生產(chǎn)的IE33 彩色多普勒超聲診斷儀對患者進(jìn)行超聲檢查，探頭頻率1.7～3.5 MHz，患者取左側(cè)臥位，測出并記錄左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension,LVEDD）、室間隔舒張末期厚度（inter ventricular septum thickness,IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）等指標(biāo)，測量3 次取平均值，根據(jù)Devereux 公式［7］計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index,LVMI）=LVM/體表面積（BSA）（g/m2）；BSA=［0.006×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）］-0.1529；LVM=1.04×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3-LVEDD3］-13.6（g）。

1.3.3 主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法 采集患者入院時(shí)空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min 速率離心10 min（北京海誼科技有限公司提供的TG16-WS型離心機(jī)）離心半徑10 cm，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Lp(a)、TSP-2 水平；試劑盒均由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，所有操作嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用SNK-q分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位間距［M(P25,P75)］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性采用一般線性雙變量Spearman 直線相關(guān)檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 97 例CHF 患者心功能評估情況

97 例患者經(jīng)評估顯示，Ⅱ級患者36 例，占37.11%（36/97）；Ⅲ級患者44 例，占45.36%（44/97）；Ⅳ級患者17 例，占17.53%（17/97）。

2.2 不同心功能分級CHF 患者一般資料比較

不同心功能分級CHF 患者性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同心功能分級CHF 患者一般資料比較

2.3 不同心功能分級CHF 患者心室重塑指標(biāo)水平比較

心功能分級Ⅲ、Ⅳ級患者LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 水平高于Ⅱ級者，且心功能分級Ⅳ級患者各指標(biāo)水平高于Ⅲ級者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同心功能分級CHF 患者心室重塑指標(biāo)水平比較 ［M(P25,P75)］

2.4 不同心功能分級CHF 患者血清Lp(a)、TSP-2水平比較

心功能分級Ⅲ、Ⅳ級患者血清Lp(a)、TSP-2水平均高于Ⅱ級者，且心功能分級Ⅳ級患者Lp(a)、TSP-2 水平高于Ⅲ級者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同心功能分級CHF 患者血清Lp(a)、TSP-2 水平比較 ［M(P25,P75)］

2.5 血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)雙變量Spearman 直線相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標(biāo)（LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI）均呈正相關(guān)（r＞0,P＜0.05）。見表4。

表4 血清Lp(a)、TSP-2 水平與CHF 患者心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

心室重塑是CHF 發(fā)生及發(fā)展重要機(jī)制，心肌細(xì)胞外基質(zhì)中組織蛋白酶與內(nèi)源性蛋白酶抑制劑比例失調(diào)是心室重塑發(fā)展過程中重要機(jī)制之一，隨著心室重塑的發(fā)展可增加CHF 患者病死風(fēng)險(xiǎn)［8］。因此在CHF 發(fā)病或入院早期評估其心室重塑情況，對治療開展有積極意義。

鈉尿肽（B natriuretic peptide,BNP）主要由心室肌細(xì)胞分泌，易被應(yīng)激誘導(dǎo)，可反映心室內(nèi)容量及壓力負(fù)荷情況，是評估心功能變化重要指標(biāo)，與心室重塑關(guān)系密切［9］。但BNP 也容易受肺動(dòng)脈栓塞、肝硬化等疾病影響，特異性較低，指標(biāo)不穩(wěn)定。因此，還需探尋其他可評估CHF 心室重塑新型指標(biāo)。心室重塑發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，免疫系統(tǒng)、多種細(xì)胞因子參與炎癥、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)等均與心室重塑發(fā)生有關(guān)［10］。目前，心臟多普勒超聲檢查是評價(jià)心室重塑重要手段，具有無創(chuàng)、簡單等優(yōu)勢，主要通過測量室壁厚度、左室內(nèi)徑等心室重塑相關(guān)指標(biāo)評估［11］。但因心室重塑早期特異性變化不顯著，經(jīng)超聲檢查可能也無法準(zhǔn)確評估，應(yīng)用存在局限。LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 均是常見心室重塑標(biāo)志物，其中LVEDD 是判斷心臟收縮功能異常改變的重要指標(biāo)，據(jù)報(bào)道，LVEDD 與BNP 水平呈正相關(guān)，可用于評估心功能及左心重塑［12］。正常IVST、LVPWT在11 mm 內(nèi)，若超合理范圍，屬于室間隔增厚、左室后壁增厚，將導(dǎo)致心肌能量供應(yīng)不足，心室功能減退［13］。LVMI 與冠脈病變程度存在一定聯(lián)系，其水平升高，提示CHF 患者病情加重，不利于預(yù)后［14］。本研究結(jié)果顯示，隨著NYHA 心功能分級提高，LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 值升高，說明CHF 患者伴有不同程度心室重塑，且與患者病情有關(guān)。分析其原因可能與心室重塑是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展病理機(jī)制，可加重心室負(fù)荷，降低患者心功能有關(guān)。

Lp(a)核心部分結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白相似，由肝臟合成，且在外周血循環(huán)中含量較為穩(wěn)定，Lp(a)水平升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病危險(xiǎn)因素之一［15］。Lp(a)涉及多種病理生理過程，包括促炎作用、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用等，Lp(a)結(jié)構(gòu)與纖維蛋白溶解酶原高度同源，可通過干擾纖維蛋白溶解酶原的生理活性，減少血栓溶解，使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)展［16］。此外，Lp(a)自身具有低密度脂蛋白樣微粒成分，易被氧化，沉積于血管壁上，可誘導(dǎo)大量促炎因子生成［17］。而促炎因子是參與心室重塑、CHF 發(fā)展等重要細(xì)胞因子，推測血清Lp(a)與CHF 患者心室重塑有關(guān)。TSP 在靜息血小板表面表達(dá)較少，但當(dāng)受到氧自由基、缺氧、內(nèi)皮損傷等刺激激活時(shí)，TSP 可與開放管道系統(tǒng)膜結(jié)合，可反映血小板活化程度［18］。TSP-2 是主要的TSP 因子，在細(xì)胞增殖、血管生成抑制中發(fā)揮重要作用，可抑制損傷血管修復(fù)，降低心臟負(fù)荷能力，促進(jìn)心衰發(fā)展，增加心肌纖維化風(fēng)險(xiǎn)［19］。而心肌纖維化參與心室重塑過程，因此推測血清TSP-2 也可能與心室重塑存在聯(lián)系。

本研究結(jié)果顯示，隨著NYHA 心功能分級提高，CHF 患者血清TSP-2、Lp(a)水平升高，提示血清TSP-2、Lp(a)在CHF 發(fā)展中發(fā)揮一定作用，進(jìn)一步經(jīng)相關(guān)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血清TSP-2、Lp(a)水平與CHF 患者心室重塑指標(biāo)呈正相關(guān)，可見，血清TSP-2、Lp(a)與CHF 患者心室重塑存在一定聯(lián)系，隨著TSP-2、Lp(a)水平升高，CHF 患者心室重塑隨之加重。分析其原因可能為，Lp(a)結(jié)合在載脂蛋白a 上具有強(qiáng)大致病作用，可促進(jìn)單核細(xì)胞釋放促炎因子，增強(qiáng)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，使Lp(a)穿透內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管壁，上調(diào)炎癥基因，促進(jìn)炎癥及粥樣硬化發(fā)生［20］。而炎性細(xì)胞因子是參與心室重塑重要機(jī)制，進(jìn)而出現(xiàn)Lp(a)與心室重塑有關(guān)的結(jié)果。而TSP-2 異常表達(dá)與心室重塑有關(guān)可能是因?yàn)椋篢SP-2 的typeⅠ重復(fù)序列可結(jié)合并激活轉(zhuǎn)化生長因子-β1，增加膠原合成，促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)展，進(jìn)而促進(jìn)心室重塑［21］。除上述主要結(jié)果外，本研究未觀察血清TSP-2、Lp(a)之間相關(guān)性，關(guān)于二者是否相互作用，共同影響CHF 心室重塑發(fā)生及發(fā)展相關(guān)結(jié)論與機(jī)制尚未明確，還需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，CHF 患者常伴有不同程度心室重塑，血清TSP-2、Lp(a)過表達(dá)與CHF 患者心室重塑存在一定聯(lián)系，未來可考慮早期監(jiān)測患者血清TSP-2、Lp(a)水平，以評估CHF 患者心室重塑狀況。