王 琛 邵世清 王 寧

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)科 開封 475000)

子宮內(nèi)膜癌指的是子宮內(nèi)膜發(fā)生的癌變疾癥，是女性生殖道常見三大惡性腫瘤之一。子宮內(nèi)膜癌早期常無明顯癥狀，易被臨床及患者忽略，隨著病情發(fā)展至晚期，會出現(xiàn)腹痛、陰道出血等現(xiàn)象，且癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者已失去最佳手術(shù)治療時機(jī)，需聯(lián)合化療延長生存期限[1]。但長期的化療治療，使得子宮內(nèi)膜癌患者易產(chǎn)生耐藥性，這對疾病治療又進(jìn)一步增加了障礙。表柔比星是一種抗生素類抗腫瘤藥，其可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，延緩腫瘤進(jìn)展。將其應(yīng)用至晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者的臨床治療中，或許可提高臨床治療效果，延長患者的生存周期[2]。鑒于此，本研究進(jìn)一步探討表柔比星對晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。選擇本院2018年10月～2019年10月期間收治的80例晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者，采用按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組年齡48～58歲，平均年齡(55.12±3.21)歲；晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌病程3～9個月，平均病程(6.38±1.44)個月；其中，III級27例、IV級13例。觀察組年齡47～61歲，平均年齡(56.08±3.15)歲；晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌病程3～10個月，平均病程(6.24±1.57)個月；其中，III級24例、IV級16例。兩組一般資料對比(P>0.05)，有可對比性。患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參與本研究前的2個月內(nèi)未受過任何治療；(2)心、肝、肺功能均完好者；(3)無骨髓抑制癥者；(4)經(jīng)過分段診刮確認(rèn)是晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙者；(2)子宮肌層浸潤已低于50%；(3)對本研究所用藥物不耐受者；(4)合并其他部位腫瘤的患者。

1.3 方法

1.3.1觀察組

應(yīng)用表柔比星聯(lián)合順鉑化療：第1天與第8天靜脈注射鹽酸表柔比星注射液(輝瑞制藥(無錫)有限公司，生產(chǎn)批號20170503、20180709，規(guī)格：5mL∶10mg)，按體表面積計算給藥，每次50mg/m2，1次/d；將40mg的鹽酸阿柔比星(揚(yáng)州制藥有限公司，生產(chǎn)批號20170911、20180709，規(guī)格：20mg)溶于5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，40mg/次，2次/周，21d為1個療程。重復(fù)進(jìn)行4個療程。

1.3.2對照組

應(yīng)用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療：順鉑使用方法及時間與觀察組相同；靜脈滴注氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號20170806、20180703，規(guī)格：10mL/支)，按體表面積計算給藥，每次300mg/m2，1次/d，連續(xù)靜滴3～5d，每次靜滴注不得少于6～8h，21d為1個療程。重復(fù)進(jìn)行4個療程。

1.4 評價指標(biāo)

(1)比較兩組的臨床療效：依據(jù)《腫瘤學(xué)概論》[3]制定，完全緩解(complete response，CR)：患者靶病灶全部消失，且所有病理淋巴結(jié)短徑減少至<10mm；部分緩解(Partial Response，PR)：較基線水平，靶病灶直徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶直徑減少<30%，或增加程度未>20%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：靶病灶直徑相對增加≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，直徑和絕對值增加≥5mm。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)分別于治療前、治療4個療程后，抽取兩組患者的晨起空腹靜脈血5mL，以3500r/min離心10min，取血清，采用人卵巢癌抗原(CA125)檢測試劑盒對兩組CA125進(jìn)行檢測，試劑盒購自北京博蕾德生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作；采用人脂聯(lián)素(APN)檢測試劑盒對兩組APN進(jìn)行檢測，試劑盒購自廈門慧嘉生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作。(3)記錄兩組治療4個療程的毒副反應(yīng)，如惡心、血小板降低、骨髓抑制。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組臨床療效高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 CA125及APN水平

治療前，兩組CA125、APN水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4個療程后，兩組CA125水平低于治療前，APN水平高于治療前，且觀察組CA125水平低于對照組，APN水平高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CA125及APN水平對比

2.3 毒副反應(yīng)發(fā)生率

觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜癌多發(fā)于50歲以上的女性群體中，主要是由機(jī)體雌激素過多及子宮內(nèi)膜腺體生長狀態(tài)異常所致。當(dāng)前，化療已成為晚期子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式，可以延長患者的生存期限，降低局部腫瘤復(fù)發(fā)率。但長期化療形成的耐藥性會影響臨床療效，因此，探索一個合理且有效的化療方案，是治療晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌的重中之重。

目前，臨床上治療耐藥性子宮內(nèi)膜癌多以氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療為主，其中氟尿嘧啶主要作用于S期，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶核苷，進(jìn)而滲入腫瘤細(xì)胞的RNA，干擾蛋白質(zhì)合成，且氟尿嘧啶易穿透血腦屏障，可進(jìn)入腫瘤轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)而可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化，減緩腫瘤進(jìn)展。而順鉑可與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，引發(fā)交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的正常功能，抑制細(xì)胞有絲分裂，從而抑制腫瘤進(jìn)展。聯(lián)合應(yīng)用雖能對腫瘤細(xì)胞增殖、分化產(chǎn)生抑制效果，但氟尿嘧啶長期應(yīng)用后會加重耐藥性子宮內(nèi)膜癌的耐藥情況，致使總體療效不理想。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對照組，提示表柔比星可有效提高晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌的臨床療效。分析其原因為：表柔比星可直接作用于M期，其可直接嵌入DNA核堿對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化速率；且表柔比星可抑制拓樸異構(gòu)酶Ⅱ，且可形成穩(wěn)定、低活性的微觀聚合物，從而干擾細(xì)胞正常的有絲分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延緩腫瘤進(jìn)展。將其與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，可以有效增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅效果，提高臨床治療效果。

CA125是腫瘤科常用的腫瘤標(biāo)記物，屬于糖蛋白的一種，其水平異常高于正常值數(shù)倍以上則表明患有惡性腫瘤，如升高程度未達(dá)到數(shù)倍以上，則可以表明患有良性腫瘤或炎癥。楊之敏等[4]的研究也表明，CA125水平可反映腫瘤進(jìn)展，其水平越高，代表病情越嚴(yán)重。APN水平降低是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的獨(dú)立危險因素，且血清APN水平可以反映子宮內(nèi)膜癌的病變程度[5]。本研究結(jié)果顯示，治療4個療程后，兩組CA125水平均比治療前降低，APN水平均比治療前升高，且觀察組變化較大，提示表柔比星可有效降低晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者的CA125水平，提高APN水平。分析其原因：順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療雖能在一定程度上遏制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，壓制RNA與蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，阻止癌細(xì)胞滋長，但長期應(yīng)用易加重患者的耐藥情況，降低臨床治療效果，從而降低對患者血清CA125、APN水平改善效果[6～7]。而表柔比星屬于抗生素類抗腫瘤藥物，可以滲入DNA核堿基，直接阻斷其轉(zhuǎn)錄過程，遏制mRNA形成，進(jìn)而阻止DNA與RNA合成，達(dá)到抗腫瘤作用[8]。順鉑與表柔比星相結(jié)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅效果，進(jìn)一步拮抗腫瘤，延緩病情[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組毒副反應(yīng)率低于對照組，表明晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用表柔比星注射液聯(lián)合順鉑治療可有效減輕其毒副反應(yīng)。分析原因在于，鉑類藥物一直是治療婦科惡性腫瘤的首選用藥，尤其是順鉑，以低毒性、高效率的優(yōu)點(diǎn)成為治療子宮內(nèi)膜癌的首選藥物，而表柔比星相較氟尿嘧啶，其毒副反應(yīng)相對較低，其與順鉑聯(lián)合應(yīng)用可以有效降低晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

此外，駱春林等[10]研究表明，順鉑聯(lián)合鹽酸表柔比星治療晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌的療效率可達(dá)50%以上，相比順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的30%療效率更優(yōu)，與本研究結(jié)果相似。而本研究增加了順鉑聯(lián)合鹽酸表柔比星治療對晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者CA125、APN水平的影響，結(jié)果更加全面。但本研究因病例較少，結(jié)果可能存在誤差，不足之處有待增加樣本量進(jìn)一步探究。

綜上所述，對晚期耐藥性子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用表柔比星搭配鉑類的治療方案，可進(jìn)一步改善血清CA125、APN水平，減輕病情，降低毒副反應(yīng)發(fā)生，值得臨床應(yīng)用。