張 玉 敏

(河南省桐柏縣中心醫(yī)院 南陽 474750)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)是2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)較為常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者視力下降甚至失明，需及時進(jìn)行干預(yù)。但是DR起病緩慢，早期眼底檢查較難發(fā)現(xiàn)病變，因而需采用更為有效的方式判斷病變發(fā)生風(fēng)險。由于DR的病理基礎(chǔ)是糖尿病微血管病變，而糖尿病微血管病變與氧化損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常相關(guān)[1]。血清血紅素氧合酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)廣泛參與細(xì)胞組織的抗氧化應(yīng)激；血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，因而其水平的變化可能與DR的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[2]。本研究將探討血清HO-1、VEGF與T2DM患者DR的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，選取我院2020年2月～2021年3月收治的120例T2DM患者為研究對象，均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)均行雙眼散瞳眼底彩色照相檢查；(3)近期未進(jìn)行抗凝、調(diào)脂等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等)的患者；(2)合并全身性感染、惡性腫瘤的患者；(3)既往有眼外傷、青光眼等眼部疾病的患者；(4)長期規(guī)律進(jìn)行腎臟替代治療的患者。入選對象中男75例，女45例；年齡47～73歲，平均年齡(58.59±2.38)歲；T2DM病程4～14年，平均T2DM病程(9.08±1.42)年。

1.2 方法

1.2.1血清檢測及評估方法

(1)血清HO-1、VEGF水平檢測：患者入院后，取其空腹肘靜脈血2～3 mL，以3500 r/min速度離心15min，離心半徑為13.5cm，取上層清液，保存于-80 ℃環(huán)境中，采用全自動生化分析儀(羅氏cobas c 311)及其配套試劑盒檢測血清HO-1、VEGF水平。(2)DR評估方法：所有患者均采用眼底彩色機(日本拓普康Topcon)行眼底檢查，以黃斑中心凹為中心，拍攝50°范圍的圖像。由2名經(jīng)驗豐富?？漆t(yī)生進(jìn)行閱片及診斷，參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》[4]判斷患者是否存在DR，如發(fā)現(xiàn)微血管瘤及小出血點；出現(xiàn)硬性滲出；出現(xiàn)軟性滲出；新生血管形成、纖維血管增殖，并有視網(wǎng)膜脫離等判斷為DR，根據(jù)有無發(fā)生DR分為發(fā)生組和未發(fā)生組。

1.2.2統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 DR情況

120例患者中48例發(fā)生DR占40.00 %(48/120)，72例未發(fā)生DR占60.00 %(72/120)。

2.2 發(fā)生與未發(fā)生DR患者基線資料對比

發(fā)生組血清HO-1水平低于未發(fā)生組，VEGF水平高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 發(fā)生與未發(fā)生DR患者基線資料對比

2.3 血清HO-1、VEGF水平表達(dá)與T2DM患者DR的關(guān)系

將血清HO-1、VEGF水平作為自變量，將T2DM患者DR情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清HO-1水平低表達(dá)、VEGF水平高表達(dá)與T2DM患者DR相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 血清HO-1、VEGF水平表達(dá)與T2DM患者DR的關(guān)系分析結(jié)果

2.4 T2DM患者血清HO-1、VEGF水平評估DR的價值

將血清HO-1、VEGF水平作為自變量，T2DM患者DR發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，繪制ROC曲線顯示：血清HO-1、VEGF單項及聯(lián)合預(yù)測T2DM患者發(fā)生DR的AUC分別為0.769、0.825、0.849，根據(jù)最佳臨界值，當(dāng)HO-1取33.404mmol/L時，其靈敏度、特異度為0.333、0.917；當(dāng)VEGF取233.970pg/ml時，其靈敏度、特異度為0.542、0.889，而HO-1+VEGF預(yù)測的靈敏度、特異度為0.563、0.903。可見HO-1+VEGF評估T2DM患者發(fā)生DR的AUC、靈敏度均高于單項指標(biāo)檢測，其診斷價值更高，見表3、圖1。

表3 T2DM患者血清HO-1、VEGF水平單項及聯(lián)合評估DR的價值

圖1 T2DM患者血清HO-1、VEGF水平單項及聯(lián)合評估DR的ROC曲線

3 討論

目前，DR的發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)展是一個錯綜復(fù)雜的過程，許多分子、生物化學(xué)機制參與其中，并相互作用影響著視網(wǎng)膜血管及細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。其中氧化應(yīng)激與細(xì)胞因子的活化、細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，可參與DR發(fā)生、進(jìn)展；而新生血管生成可導(dǎo)致眼底病變，因而觀察其相關(guān)指標(biāo)變化對預(yù)測DR的發(fā)生具有一定的意義。

本研究結(jié)果顯示，120例患者中48例發(fā)生DR，占40.00%，且發(fā)生組血清HO-1水平低于未發(fā)生組，VEGF水平高于未發(fā)生組，初步提示了T2DM合并DR患者中HO-1水平呈低表達(dá)，VEGF水平呈高表達(dá)。分析其原因可能是，HO-1是一種抗氧化蛋白，是血紅素降解的限速酶，在正常人體中，HO-1起到保護(hù)器官、組織，抵御病理傷害的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，HO-1具有抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等作用[5]。而自由基的大量產(chǎn)生、氧化反應(yīng)的增強可導(dǎo)致糖尿病微血管滲漏和視網(wǎng)膜炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致視細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DR的形成和發(fā)展，因而HO-1水平的降低可導(dǎo)致T2DM患者視網(wǎng)膜損傷。VEGF的高表達(dá)可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行，并改變細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成[6]。另外，VEGF可顯著增加微血管的通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，因而在DR患者中VEGF水平呈高表達(dá)。

本研究進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清HO-1水平低表達(dá)、VEGF水平高表達(dá)與T2DM患者DR相關(guān)，分析原因在于，血清HO-1可通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗炎、抗增殖等效應(yīng)來保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能，而血清HO-1水平降低可導(dǎo)致機體抗氧化應(yīng)激作用降低，導(dǎo)致DR病情進(jìn)展。在眼內(nèi)組織中，VEGF主要是由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成與分泌，在高糖狀態(tài)下，VEGF水平表達(dá)增加，VEGF可與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞上的相關(guān)受體結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的形成，進(jìn)而誘發(fā)DR。再次證實了血清HO-1水平低表達(dá)、VEGF水平高表達(dá)與T2DM患者DR密切相關(guān)。且本研究進(jìn)一步做ROC顯示，血清HO-1、VEGF單項及聯(lián)合預(yù)測T2DM患者發(fā)生DR的AUC分別為0.769、0.825、0.849，且聯(lián)合診斷價值更高。建議臨床工作者可檢測血清HO-1、VEGF水平來評估T2DM患者DR發(fā)生情況。但是本研究未對T2DM合并DR患者血清HO-1與VEGF兩者之間的具體機制進(jìn)行分析，研究具有局限性，可進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，血清HO-1、VEGF表達(dá)與T2DM患者DR密切相關(guān)，血清HO-1水平低表達(dá)、VEGF水平高表達(dá)提示患者DR發(fā)生風(fēng)險較高。