羅雯鵬 肖 佑 周佳敏 王真權(quán)

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院肛腸科，湖南 長(zhǎng)沙 410005)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是臨床上最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，好發(fā)于直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率居所有惡性腫瘤第3位，病死率位居第2位[1]。我國(guó)CRC發(fā)病人數(shù)近年來(lái)逐漸增加，在各型腫瘤中占第2位，病死率占第5位[2]。目前,我國(guó)CRC的治療以CRC根治性手術(shù)結(jié)合化療模式為主,但是化療會(huì)給患者帶來(lái)生活質(zhì)量下降、免疫力降低、負(fù)面情緒增加等一系列副作用[3]。因此，如何提高療效、減輕化療毒副反應(yīng)、預(yù)防病情進(jìn)一步發(fā)展已成為當(dāng)代醫(yī)務(wù)工作者面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有顯著的整體療效，特別是中藥輔助化療治療CRC術(shù)后，不僅能發(fā)揮中醫(yī)整體調(diào)節(jié)、辨證施治的優(yōu)勢(shì)，而且能降低化療毒性作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是臨床較為常見(jiàn)的惡性腫瘤標(biāo)志物，能較好地反映惡性腫瘤的侵襲和增殖情況[4]。2019-01—2020-05，我們采用XELOX化療聯(lián)合菊藻丸口服治療CRC術(shù)后患者29例，并與單純采用XELOX化療治療CRC術(shù)后患者29例對(duì)照，觀(guān)察療效及對(duì)患者免疫相關(guān)指標(biāo)，血清VEGF、MMP-9水平和生活質(zhì)量、毒性反應(yīng)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部58例均為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院肛腸科CRC術(shù)后住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組29例，男18例,女11例；年齡35～70歲，平均(54.8±6.3)歲；疾病類(lèi)型：結(jié)腸癌17例，直腸癌12例；組織學(xué)類(lèi)型：未分化癌10例，腺癌12例，黏液癌7例；TNM分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期13例。對(duì)照組29例，男19例,女10例；年齡32～68歲，平均(55.2±7.1)歲；疾病類(lèi)型：結(jié)腸癌15例，直腸癌14例；組織學(xué)類(lèi)型：未分化癌12例，腺癌11例，黏液癌6例；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期11例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015年版)》[5]。癥狀：大便習(xí)慣改變，腹瀉或便秘，大便帶血或黏液，或伴肛門(mén)墜脹、里急后重、腹部隱痛或脹氣、消瘦、貧血等其他表現(xiàn)；體征：腹部或直腸指檢或可觸及質(zhì)硬、表面欠光滑、活動(dòng)度不大的包塊；實(shí)驗(yàn)室檢查：大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原209(CA209)升高；電子結(jié)腸鏡檢查可見(jiàn)潰瘍、腫塊、狹窄等；病理檢查確診為CRC。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；②年齡18～70歲；③已行CRC根治術(shù)，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；④卡氏評(píng)分(KPS)≥60分；⑤首次接受化療者；⑥患者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎及其他系統(tǒng)疾??；②合并嚴(yán)重感染、營(yíng)養(yǎng)不良及其他胃腸道疾??；③存在精神疾病等無(wú)法配合者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予XELOX化療方案。注射用奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093168]130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL，每日1次靜脈滴注，第1天；卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)1000 mg/m2，每日2次口服，第1～14天。21 d為1個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予菊藻丸(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，湘藥制字Z20080820，藥物組成:野菊花、海藻、制何首烏、山豆根、黃芪、黨參、黃柏、黃連、制馬錢(qián)子、莪術(shù)、天葵子、漏蘆、山慈姑、重樓、蜈蚣、馬藺子、三棱、紫石英、紫草)10 g，每日2次餐后溫水送服，每個(gè)化療周期與化療同步服用14 d。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平, 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)免疫球蛋白A(IgA)、IgG、IgM及血清VEGF、MMP-9水平。

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用KPS[6]評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量。改善：治療后比治療前KPS提高≥10分；穩(wěn)定：治療前后KPS變化范圍<10分；降低：治療后KPS比治療前降低≥10分。改善率(%)= 改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 毒性反應(yīng) 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(0～Ⅳ級(jí))[7]評(píng)價(jià)患者治療過(guò)程中的毒性反應(yīng)。包括：骨髓抑制(白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)、肝腎功能(轉(zhuǎn)氨酶、肌酐)、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、腹瀉)、神經(jīng)毒性及皮膚癥狀。見(jiàn)表1。

表1 WHO化療藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解(CR)：癥狀、體征消失，腫瘤消退≥70%，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：癥狀、體征有所改善，腫瘤消退≥50%，但<70%，保持≥4周；穩(wěn)定(SD)：癥狀、體征改善不明顯，腫瘤體積消退<50%或增大<25%；進(jìn)展(PD)：癥狀、體征加重，腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/本組例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，2組RR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后免疫指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后免疫指標(biāo)比較

由表3可見(jiàn)，治療后治療組CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM均較本組治療前升高(P<0.05),CD8+降低(P<0.05)，且治療后治療組CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、MMP-9水平比較

由表4可見(jiàn)，治療后2組血清VEGF、MMP-9水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療后生活質(zhì)量比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療后生活質(zhì)量比較 例

由表5可見(jiàn)，治療后治療組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組毒性反應(yīng)比較 見(jiàn)表6。

由表6可見(jiàn)，化療期間治療組白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉嚴(yán)重程度均低于對(duì)照組(P<0.05)，血紅蛋白減少、神經(jīng)毒性、皮膚癥狀與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 2組毒性反應(yīng)比較 例

3 討論

CRC作為消化道惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率逐年上升，目前的治療方法主要有手術(shù)、化療、放療、靶向治療、生物治療等。手術(shù)切除是針對(duì)CRC治療的主要手段，而對(duì)于分化差或合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CRC患者單一手術(shù)無(wú)法達(dá)到理想效果，通常給予輔助化療或放療，以降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存期。以卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的XELOX方案是CRC常用的一線(xiàn)化療方案，但是手術(shù)及化療可對(duì)患者自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答帶來(lái)負(fù)面影響[9-10]。臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)在輔助化療方面優(yōu)勢(shì)明顯，合理地運(yùn)用中醫(yī)辨證施治，扶正祛邪，可改善臨床癥狀，提高免疫能力，抑制腫瘤生長(zhǎng)，已成為CRC綜合治療中不可或缺的一部分。

CRC屬中醫(yī)學(xué)“腸覃”“積聚”“腸風(fēng)”“臟毒”等范疇。《靈樞·水脹》曰：“腸覃……寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉乃生。其始生也，大如雞卵，稍以益大，至其成，如懷子之狀，久者離歲，按之則堅(jiān)，推之則移，月事以時(shí)下，此其候也?！薄吨T病源候論》記載：“積聚者,由陰陽(yáng)不和,腑臟虛弱,受于風(fēng)邪,搏于腑臟之氣所為也?！薄兜は姆āつc風(fēng)臟毒》云：“臟毒者，蘊(yùn)積毒久而始見(jiàn)?！薄夺t(yī)宗金鑒》曰：“發(fā)于內(nèi)者，兼陰虛濕熱下注肛門(mén)，內(nèi)結(jié)壅腫，刺痛如錐。”縱觀(guān)古代醫(yī)籍可見(jiàn)，CRC基本病機(jī)多因正氣不足，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等多因素相互作用，積滯腸間而成腫塊[11]；加之手術(shù)雖切除病灶卻失血耗氣,且化療傷陰耗津,因此,CRC術(shù)后化療患者乃本虛標(biāo)實(shí)之證。脾胃為后天之本,脾胃虛衰,機(jī)體正氣不足,故CRC術(shù)后化療應(yīng)健脾固本；而CRC有氣滯兼痰瘀濕毒互結(jié)等標(biāo)實(shí)證,為防術(shù)后再積而成塊,需兼以活血化瘀,利濕解毒[12]。菊藻丸為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院自制中藥制劑，臨床用于治療胃癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮肌瘤、CRC等，且療效確切[13-16]。方中以野菊花、海藻、黃連、黃柏四藥相須為用，清熱燥濕，解毒散結(jié)，共為君藥；臣以莪術(shù)、三棱、蜈蚣破血行瘀消癥；佐以山慈姑、制馬錢(qián)子、紫草、紫石英、重樓、馬藺子、漏蘆、山豆根、天葵子消腫散結(jié)，黨參、黃芪、制何首烏健脾益氣，補(bǔ)益精血，扶正祛邪。諸藥共用，標(biāo)本同治，既可防大劑解毒破瘀之藥攻伐正氣，又可保護(hù)和增強(qiáng)人體正氣，散結(jié)祛邪，扶正培本。中藥抗腫瘤的機(jī)制復(fù)雜，具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代藥理研究表明，野菊花、海藻、三菱、莪術(shù)、山慈姑、蜈蚣等均具有抗腫瘤作用，可通過(guò)抑制腫瘤增殖、促進(jìn)凋亡、抑制腫瘤血管新生等多種途徑對(duì)腫瘤起到抑制作用[17-21]；黃芪、黨參等“扶正固本”中藥能促進(jìn)機(jī)體主動(dòng)調(diào)節(jié)自身免疫力[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療組RR為82.76%，對(duì)照組RR為68.97%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示菊藻丸能夠協(xié)同增強(qiáng)化療的治療效果。KPS分值越高，說(shuō)明患者身體抗病能力強(qiáng)，越能承受不良反應(yīng)，從而對(duì)治療起到更好的反饋療效[23]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者的KPS改善率為65.5%，高于對(duì)照組(34.5%，P<0.05)。說(shuō)明菊藻丸可以提高患者的生活質(zhì)量，增加對(duì)術(shù)后化療的耐受性。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫功能息息相關(guān),以T淋巴細(xì)胞為主的免疫調(diào)控起著主導(dǎo)地位。相關(guān)研究證實(shí),腸癌患者術(shù)后化療期間T淋巴細(xì)胞亞群水平呈不同程度的紊亂,機(jī)體免疫功能低下[24]。免疫球蛋白是機(jī)體黏膜防御系統(tǒng)的重要組成部分，可有效抑制腫瘤細(xì)胞在黏膜組織中復(fù)制，對(duì)于大部分腫瘤細(xì)胞均具有抗體活性，也是增強(qiáng)機(jī)體免疫力抵抗腫瘤細(xì)胞侵襲的重要物質(zhì)[25]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+、IgA、IgG及IgM水平較本組治療前、對(duì)照組同期明顯升高(P<0.05)，CD8+水平降低(P<0.05)。提示菊藻丸可有效改善CRC術(shù)后化療患者免疫功能，提高機(jī)體抵抗力，協(xié)同增強(qiáng)化療的治療效果。

化療不僅能殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)對(duì)正常的人體組織產(chǎn)生影響，引起毒性反應(yīng)，對(duì)患者造成身心痛苦。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)2組治療過(guò)程中的毒性反應(yīng)，結(jié)果顯示治療組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)較對(duì)照組明顯減輕(P<0.05)。提示菊藻丸能有效改善化療所引起的毒性反應(yīng)，減輕患者化療所產(chǎn)生的痛苦，改善患者生活狀態(tài)。

VEGF是一種糖蛋白二聚體，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及增殖，高水平表達(dá)的VEGF可為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)血管新生，為腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移提供途徑，因此VEGF水平越高表明患者的病情越嚴(yán)重[26]。MMP-9是MMP家族的一員，可降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，使腫瘤細(xì)胞沿著被降解的細(xì)胞外基質(zhì)浸潤(rùn)至周?chē)M織，甚至還可導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移至其他臟器[27]。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，治療組治療后VEGF、MMP-9的表達(dá)水平均明顯降低(P<0.05)。提示菊藻丸可抑制腫瘤血管新生，抑制腫瘤增殖與侵襲。

綜上所述，菊藻丸用于CRC術(shù)后化療，可改善生活質(zhì)量，提高機(jī)體免疫功能，減輕化療引起的毒性反應(yīng)，具有明顯的增效減毒作用，同時(shí)可抑制血管新生，預(yù)防病變發(fā)展，值得臨床進(jìn)一步探討和研究。