陳麗英 張彩虹 卞陽陽 黃宗文

(海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院急診創(chuàng)傷科，海南 ?？?570102)

膿毒性休克是因各種致病因素侵襲引起的全身炎性反應綜合征，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性低血壓，組織灌注不足，機體循環(huán)障礙，器官功能受損[1]。西醫(yī)常用抗炎、擴容、糾酸、升壓、穩(wěn)定心率等治療，治療效果不太理想。膿毒性休克屬中醫(yī)學“厥脫”范疇，病因多為外邪侵襲或素體虧虛致氣血逆亂，正氣耗脫，治當回陽救逆，益氣固脫，活血化瘀，疏通氣機，扶正祛邪[2]。參附注射液能回陽救逆，益氣固脫。血必凈注射液能清熱涼血，活血化瘀，解毒祛邪。兩者聯(lián)合應用治療膿毒性休克效果值得肯定[3]。膿毒性休克患者多伴有不同程度的心肌損傷，且損傷程度與其臨床預后密切相關[4]。血必凈注射液聯(lián)合參附注射液是否通過抑制炎性反應、緩解心肌損傷等途徑，進而發(fā)揮治療作用，目前尚無足夠的文獻支撐。2018-05—2020-10，我們在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上采用血必凈注射液聯(lián)合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證患者47例，并與常規(guī)西醫(yī)治療46例對照，觀察對血清炎癥因子、心肌損傷標志物的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參照《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南：2012》[5]膿毒性休克診斷標準。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]辨證為厥脫陽氣暴脫證，證見四肢厥冷，面色蒼白，口唇發(fā)紺，舌質紫黯，脈細弱或不能觸。

1.1.3 納入標準 均符合膿毒性休克西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)厥脫陽氣暴脫證辨證標準；發(fā)病時間≤24 h；急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評分[7]>16分；告知研究事項后，患者家屬均簽署知情同意書；本研究經(jīng)海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.1.4 排除標準 既往伴有慢性心、肝、腎等功能不全者；合并心源性、神經(jīng)源性、梗阻性等休克者；合并代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內分泌系統(tǒng)疾病者；妊娠期及哺乳期女性。

1.1.5 剔除標準 依從性差中途退出者；因出現(xiàn)嚴重不良反應中斷試驗者；病例資料不全影響療效評估者。

1.2 一般資料 全部93例均為海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院急診創(chuàng)傷科住院治療的膿毒性休克陽氣暴脫證患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 根據(jù)《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南：2012》[5]進行治療，包括吸氧、抗感染、早期液體復蘇、維持水電解質及酸堿平衡、營養(yǎng)支持等，同時予重酒石酸去甲腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021176)2 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注。初始速度0.05 μg/(min·kg)，每2 min增加1次劑量，最高劑量不超過0.5 μg/(min·kg)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予血必凈注射液聯(lián)合參附注射液治療。參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20043117)100 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療7 d；血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20040033)100 mL，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日2次靜脈滴注，連續(xù)治療7 d。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標 ①APACHEⅡ評分[7]：比較2組治療前后APACHEⅡ評分，包括急性生理評分、年齡評分、慢性健康評分，滿分71分，分值越高，病情越嚴重。②中醫(yī)證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]，2組治療前后對四肢厥冷、面色蒼白、舌質紫黯、口唇發(fā)紺4項中醫(yī)證候進行評分，按照證候無、輕、中、重分別賦值0、1、2、3分，分值越高，病情越嚴重。③血清炎癥相關指標：2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細胞介素6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。④心肌損傷指標：2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用免疫比濁法檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、腦鈉肽(BNP)含量，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。⑤預后情況：統(tǒng)計2組住院開始治療28 d病死率。

1.5 療效標準 參照《拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南：2012》[5]、《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[6]。顯效：治療3 h內血壓回升，12 h內厥脫癥狀明顯改善，24 h內病情穩(wěn)定；有效：治療6 h內血壓回升，24 h內厥脫癥狀明顯改善，48 h內病情穩(wěn)定；無效：治療后血壓無回升，厥脫癥狀無改善，病情不穩(wěn)定。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表2。

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

表2 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后APACHEⅡ評分比較 見表3。

表3 2組治療前后APACHEⅡ評分比較 分，

由表3可見，治療后2組APACHEⅡ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表4可見，治療后2組中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較

由表5可見，治療后2組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血清cTnI、CK-MB、BNP水平比較 見表6。

由表6可見，治療后2組血清cTnI、CK-MB、BNP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

表6 2組治療前后血清cTnI、CK-MB、BNP水平比較

2.6 2組預后情況比較 28 d內，治療組死亡5例，死亡率10.64%；對照組死亡8例，死亡率17.39%。2組28 d死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

近10年膿毒癥發(fā)病率為437/10萬，其中膿毒性休克患者約占15%，病死率高達26%[8-9]。膿毒性休克最大特點為全身炎性反應及循環(huán)容量不足，二者均可導致心肌缺血缺氧損傷?？刂聘腥尽⒀a充血容量、改善組織灌注、糾正酸堿失衡、穩(wěn)定心率是治療成功的關鍵[10]。西醫(yī)強調“對抗性”治療，重在霸道“祛邪”，但大劑量抗生素可能會增加內毒素的釋放、誘導耐藥菌的產(chǎn)生；大劑量糖皮質激素、β受體阻滯劑等也有導致心肌損傷加重的風險[11]。

膿毒性休克屬中醫(yī)學“厥脫”范疇。東漢·張仲景《傷寒論·厥陰病》之“陰陽氣不相順接，便為厥，厥者，手足厥冷是也”，清·葉天士《臨證指南醫(yī)案》之“脫之名，惟陽氣驟越，陰陽相離，汗出如油，六脈垂絕，一時急迫之癥”，均說明氣陰兩虧、陰陽之氣不能順接為厥脫的主要病機。陽盛陰虛，熱毒內隱，陽氣內郁；陰盛陽虛，陰寒內盛，陽不外達。清·姚止閹注解《素問·厥論》曰“厥凡三義……二謂極至也，本篇之熱厥寒厥，蓋言寒熱之極也”，陰寒之邪、熱毒之邪均可致邪毒內陷，陽氣虛脫，陰血虧損。厥脫是一種虛實夾雜、以虛為主的病癥，陽氣暴脫證每與邪毒熾盛、熱毒熾盛并見。正氣虧損、陰陽之氣不能順接為厥脫證發(fā)病關鍵，氣滯血瘀是其重要病理基礎，正虛欲脫、陰陽離決則是其進展的必然趨勢。治療不僅要回陽救逆，益氣固脫，也要清熱解毒，活血化瘀，疏通氣機，扶正祛邪，這也是血必凈注射液聯(lián)合參附注射治療的理論基礎[12]。參附注射液由紅參、附子組成，紅參大補元氣，復脈固脫，附子溫腎散寒，回陽救逆，二者相配伍，可達回陽救逆、益氣固脫之效[13]。血必凈注射液中紅花、川芎活血通絡，祛風止痛；當歸補血活血；丹參活血化瘀，理氣通經(jīng)；赤芍清熱涼血，散瘀止痛。全方共奏清熱涼血、活血化瘀、扶正祛邪、解毒止痛之功[14]。

APACHEⅡ評分可評估急危重癥患者的病情和預后，目前已成為世界范圍內急危重癥普遍適用的評分系統(tǒng)[15]。本研究結果顯示，治療后治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，APACHEⅡ評分、中醫(yī)證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。說明血必凈注射液聯(lián)合參附注射液可有效改善膿毒性休克陽氣暴脫證患者臨床癥狀，緩解病情，提高治療效果。

因病原微生物刺激、組織灌注不足，膿毒性休克患者各種炎癥因子呈“瀑布式”幾何級數(shù)釋放。IL-6可通過催化與放大炎性反應，加重機體損傷，hs-CRP是機體組織受到感染、創(chuàng)傷時所產(chǎn)生的一種急性時相反應蛋白，TNF-α是誘導膿毒性休克發(fā)生的始動因子[16]?，F(xiàn)代藥理研究證實，紅參、附子可通過抑制肺組織高遷移率族蛋白核轉錄、減少肺組織炎性滲出等途徑，保護內毒素休克模型大鼠肺損傷[17]。血必凈注射液能通過抑制IL-1、IL-8、TNF-α等炎癥因子過度表達，改善膿毒癥模型大鼠臨床癥狀[18]。臨床研究表明，參附注射液可通過降低血清降鈣素原水平，改善膿毒性休克患者預后[19]。本研究結果顯示，治療后治療組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，說明血必凈注射液聯(lián)合參附注射液能夠抑制膿毒性休克陽氣暴脫證患者炎性反應。

心肌損傷是膿毒性休克患者早期常見并發(fā)癥，也是誘發(fā)多器官功能衰竭的主要原因。cTnI、CK-MB是公認的心肌損傷敏感性指標，BNP能夠判斷膿毒性休克心臟功能抑制程度[20]。相關研究表明，膿毒性休克患者血清cTnI、CK-MB、BNP明顯升高，且升高程度與疾病嚴重程度明顯相關[21-22]。血必凈注射液和參附注射液均具有緩解心肌炎性反應、增強心肌收縮力的功效[23]。更為重要的是，中醫(yī)治療有回陽救逆、益氣固脫、扶正祛邪的功效，能有效抑制β受體阻滯劑可能產(chǎn)生的負性肌力作用[24]。本研究結果顯示，治療后治療組血清cTnI、CK-MB、BNP均低于對照組(P<0.05)，說明血必凈注射液聯(lián)合參附注射液能夠抑制膿毒性休克心肌受損，這也可能是血必凈注射液聯(lián)合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證的作用機制之一。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合參附注射液治療膿毒性休克陽氣暴脫證可能通過拮抗炎性反應、緩解心肌損傷等途徑，達到改善患者中醫(yī)證候、提高治療效果的目的。需要指出的是，本研究僅分析了血必凈注射液聯(lián)合參附注射液影響膿毒性休克患者炎癥因子、心肌損傷標志物的表象，尚缺乏其影響作用機制的深入分析，可能會造成所得結論的偏倚，需要后續(xù)開展更多基礎研究與臨床研究去進一步佐證。