陳文信 張 超 王樹(shù)剛 宋以寧 高 龍 張 霞 張金梅 李 紅

(山東省濰坊市中醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濰坊 261000)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)是日本的Dr.Hakaru Hashimoto于1912年根據(jù)其組織學(xué)特征提出來(lái)的[1]，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為病理學(xué)特征，故又被稱(chēng)為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。因其又是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，又被稱(chēng)為自身免疫性甲狀腺炎。近年來(lái)HT發(fā)病率逐年升高，多見(jiàn)于30～50歲女性，HT的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期一般無(wú)明顯癥狀，僅在查體時(shí)表現(xiàn)為甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)滴度升高，也有一部分患者早期表現(xiàn)為一過(guò)性的甲狀腺毒癥，出現(xiàn)心悸，怕熱汗出，口干咽燥，甚至出現(xiàn)甲狀腺腫大等癥狀，中期為甲狀腺功能正常期，多無(wú)明顯癥狀，僅表現(xiàn)為T(mén)GAb和TPOAb滴度升高，但不管是哪種類(lèi)型的患者，后期多發(fā)展為甲狀腺功能減退，表現(xiàn)為不同程度的咽部不適、神疲乏力、少氣懶言、腰膝痠軟、畏寒肢冷、皮膚干燥、食少納呆、面浮肢腫、腹脹便秘、男子陽(yáng)痿、女子經(jīng)少或閉經(jīng)等癥狀[2]。目前，HT的西醫(yī)治療有低碘飲食、甲狀腺激素替代治療等，近幾年許多醫(yī)家又提出了補(bǔ)硒治療[3]，但臨床療效一般。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科李紅教授認(rèn)為，HT發(fā)病多以氣陰兩虛為內(nèi)因，故總結(jié)出自擬方橋本方，重在益氣養(yǎng)陰，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。2013-09—2016-09，我們采用橋本方治療HT氣陰兩虛證患者37例，并與硒酵母膠囊治療37例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)TGAb、TPOAb、補(bǔ)體3(C3)、C4、C反應(yīng)蛋白(CRP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部74例均為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診(50例)、住院(24例)治療的HT氣陰兩虛證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。本研究結(jié)束后共4例脫落，其中治療組失訪2例，對(duì)照組失訪2例，最后進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析的共70例。治療組35例，男1例，女34例；年齡27～67歲，平均42.629歲；病程3～72周，平均18.14周。對(duì)照組35例，男3例，女32例；年齡23～70歲，平均44.086歲；病程3～76周，平均18.86周。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《甲狀腺疾病》中HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①B超示甲狀腺網(wǎng)格狀改變，彌漫性腫大，質(zhì)地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大，不論甲狀腺功能有否改變，均應(yīng)懷疑HT；②甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb陽(yáng)性。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]辨證為氣陰兩虛證。主癥：神疲乏力，少氣懶言，口干咽燥；次癥：自汗，盜汗，腰膝痠軟，大便秘結(jié)，食少納呆；舌象：舌紅或舌淡胖，苔少；脈象：脈細(xì)無(wú)力。具備以上主癥2項(xiàng)，次癥任意3項(xiàng)，結(jié)合舌象、脈象，即可辨證為氣陰兩虛證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；甲狀腺功能游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)均正常, TPOAb和TGAb滴度≥正常參考值的2倍；受試者對(duì)本研究知情同意，均簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；合并其他自身免疫性疾?。缓喜⑿哪X血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病；過(guò)敏體質(zhì)；妊娠期或哺乳期女性；精神病患者；近3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予橋本方治療。藥物組成：生黃芪15 g，靈芝15 g，北沙參15 g,女貞子9 g,墨旱蓮15 g,川芎15 g,芥子15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.2 對(duì)照組 予硒酵母膠囊(蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052532)100 μg，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中的相關(guān)中醫(yī)證候評(píng)分方法，各項(xiàng)主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為:無(wú)0分，輕度2分，中度4分，重度6分；各項(xiàng)次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為:無(wú)0分，輕度1分，中度2分，重度3分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹抽肘靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清TPOAb、TGAb滴度和血清VEGF、TGF-β水平，采用免疫透射比濁法檢測(cè)血清C3、C4及CRP水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈:TGAb和TPOAb全部轉(zhuǎn)陰；顯效：TGAb或TPOAb轉(zhuǎn)陰,或者滴度下降>50%；有效：TGAb或TPOAb滴度下降30%～50%；無(wú)效：TGAb或TPOAb滴度下降<30%[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

表1數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前及治療4、8、12周中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前及治療4、8、12周中醫(yī)證候評(píng)分比較

由表2可見(jiàn)，采用廣義估計(jì)方程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，①2組間比較：Waldχ2=8.553，P=0.003<0.05，說(shuō)明2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組治療療效不同，參數(shù)估計(jì)值OR=e-2.1=0.122，95%置信區(qū)間為(e-3.507，e-0.693)=(0.03,0.50)，表明治療組降低中醫(yī)證候評(píng)分的作用優(yōu)于對(duì)照組。②重復(fù)測(cè)量時(shí)間的比較：Waldχ2=1 327.59，P<0.05，說(shuō)明治療不同時(shí)間測(cè)出的中醫(yī)證候評(píng)分的差值不同，治療前及治療4、8周分別與治療12周比較，均P<0.05，OR值分別為48 642 101.51、36 315.5、924.27，表明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，中醫(yī)證候評(píng)分下降也越明顯。

2.3 2組治療前后血清TGAb、TPOAb滴度比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清TGAb、TPOAb滴度比較 U/mL，M(Min,Max)

由表3可見(jiàn)，治療后2組血清TGAb、TPOAb滴度均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組血清TGAb滴度治療前后差值大于對(duì)照組(P<0.05)。2組血清TPOAb滴度治療前后差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后血清C3、C4及CRP水平比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清C3、C4及CRP水平比較 M(Min,Max)

由表4可見(jiàn)，治療后2組血清C3水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組血清CRP水平較本組治療前降低(P<0.05)。治療后2組血清C4水平與本組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后對(duì)照組血清CRP水平與本組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組血清C3、C4及CRP水平治療前后差值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后血清TGF-β、VEGF水平比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血清TGF-β、VEGF水平比較 pg/mL,M(Min,Max)

由表5可見(jiàn)，治療后治療組血清TGF-β水平較本組治療前升高(P<0.05)，治療后2組血清VEGF水平均較本組治療前降低(P<0.05)。治療后對(duì)照組血清TGF-β水平與本組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組血清TGF-β、VEGF水平治療前后差值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

HT發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HT與遺傳因素關(guān)系密切，免疫、細(xì)胞因子、環(huán)境、感染等因素均參與發(fā)病。目前普遍認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫在HT發(fā)生發(fā)展中均起重要作用，其發(fā)病機(jī)制可能是抑制性T淋巴細(xì)胞功能減低，輔助性T淋巴細(xì)胞功能增強(qiáng)，使得B淋巴細(xì)胞分化出大量的抗甲狀腺抗體，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞，甲狀腺組織呈彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。目前，對(duì)于HT的西醫(yī)治療，主要有低碘飲食、甲狀腺激素替代治療等[7]。越來(lái)越多研究表明，硒元素的補(bǔ)充對(duì)于HT的治療有效[8],但效果欠佳。因此，目前對(duì)于HT的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未提出特別有效的治療方案。中醫(yī)治療則顯示出了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

HT屬中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇。其發(fā)生多以氣陰兩虛為內(nèi)因，氣虛推動(dòng)無(wú)力而致血行不暢，津液停滯，陰虛火旺日久煎灼津液，亦致瘀血停滯，痰濁內(nèi)阻，最終導(dǎo)致痰凝血瘀壅于頸前，發(fā)而為癭，而痰凝血瘀日久則又耗氣傷陰，故本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以氣陰兩虛為本，痰瘀互阻為標(biāo)。故治宜益氣養(yǎng)陰，佐以化痰祛瘀。李紅教授在多年臨床實(shí)踐中總結(jié)出益氣養(yǎng)陰的橋本方，方中生黃芪益氣固衛(wèi)，靈芝補(bǔ)氣，療虛勞，協(xié)助生黃芪益氣補(bǔ)虛，共為君藥；北沙參養(yǎng)陰清肺，益胃生津，女貞子、墨旱蓮滋陰補(bǔ)腎，三藥合用，滋陰益腎，共為臣藥；川芎活血祛瘀，行氣止痛，雖入血分又能調(diào)一切氣，芥子化痰散結(jié)，行氣通絡(luò)，此二藥合用，化痰祛瘀，共為佐藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀之功[9]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中所含的黃芪多糖能提高機(jī)體免疫球蛋白水平，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞免疫功能[10]，同時(shí)還能抑制過(guò)亢的免疫功能，因此黃芪對(duì)免疫的調(diào)節(jié)是雙向的[11]；靈芝對(duì)機(jī)體免疫也有雙向調(diào)節(jié)作用[12]；北沙參、女貞子、墨旱蓮均有調(diào)節(jié)免疫的作用[13-15]；川芎、芥子具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化作用[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后TGAb、TPOAb滴度均降低(P<0.05)，且治療組TGAb滴度治療前后差值大于對(duì)照組(P<0.05)。提示益氣養(yǎng)陰療法可有效降低HT氣陰兩虛證患者的中醫(yī)證候評(píng)分，降低患者的TGAb、TPOAb滴度，且降低TGAb的療效優(yōu)于對(duì)照組。

HT發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生HT時(shí)，TGF-β可能通過(guò)多種機(jī)制防止自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的過(guò)度激活，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能及其他細(xì)胞因子的表達(dá)[18]，大量TGF-β參與到免疫反應(yīng)中，機(jī)體來(lái)不及補(bǔ)充，因此HT患者血清中的TGF-β水平減少。VEGF是目前研究發(fā)現(xiàn)的最主要的促進(jìn)血管生成的生長(zhǎng)因子，而血管生成是HT主要的病理特征之一，因此HT患者的VEGF表達(dá)增強(qiáng)[19]。也有研究顯示，免疫蛋白亦參與HT發(fā)病，HT是一種自身免疫性疾病，發(fā)病時(shí)大量C3、C4參與了其中的自身免疫反應(yīng)，而機(jī)體來(lái)不及補(bǔ)充，導(dǎo)致血清C3、C4水平下降[20]。CRP是一種敏感非特異性的免疫蛋白及炎癥標(biāo)記物，在HT等自身免疫反應(yīng)或炎癥的非特異性反應(yīng)中，CRP濃度增高[21]，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HT伴甲狀腺功能減退或甲狀腺功能正常者的CRP有增高，HT患者可能存在一種慢性的長(zhǎng)期低水平自身免疫炎性反應(yīng)[22]。本研究結(jié)果顯示，橋本方可有效升高患者血清C3、TFG-β水平(P<0.05)，降低CRP、VEGF水平(P<0.05)，而對(duì)C4水平影響較小，可能與樣本量小有關(guān)。更進(jìn)一步說(shuō)明橋本方能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及血管生成，達(dá)到治療HT的目的。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰法治療HT氣陰兩虛證療效顯著，可明顯降低患者的中醫(yī)證候評(píng)分，降低血清TGAb、TPOAb滴度，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及血管生成。但由于經(jīng)費(fèi)及時(shí)間等客觀因素的關(guān)系，本次病例收集的相對(duì)較少，觀察的時(shí)間也較短。后續(xù)研究會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大病例的收集，延長(zhǎng)治療觀察時(shí)間，將來(lái)還可進(jìn)行相關(guān)的基因遺傳方面的研究，以進(jìn)一步探討HT的發(fā)病機(jī)制，也可進(jìn)行動(dòng)物或細(xì)胞方面的實(shí)驗(yàn)研究探討橋本方對(duì)HT的作用機(jī)制。