徐丙發(fā) 武阿龍 黃 健

安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥 230061

頭孢菌素類藥物在臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療和預(yù)防各種感染[1]。對使用頭孢菌素的患者進(jìn)行皮試的適應(yīng)證，一直以來沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。近年來，國家、地方學(xué)會等發(fā)表的關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試管理規(guī)范，相繼指出頭孢菌素給藥前無需常規(guī)進(jìn)行皮試，僅在既往有明確過敏史、藥品說明書明確規(guī)定需要皮試且有循證依據(jù)情況下需要進(jìn)行皮試[4-7]。過敏反應(yīng)在頭孢菌素的發(fā)生率低至1%，并且大多數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹等輕微的過敏反應(yīng)，停藥后就可恢復(fù)，而發(fā)生過敏性休克的概率更低至0.001%～0.100%，且僅根據(jù)患者的皮試結(jié)果判斷其是否會對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏是不可靠的[9-11]。

但各臨床科室對頭孢菌素給藥前進(jìn)行常規(guī)皮試，為了防止發(fā)生可能出現(xiàn)的醫(yī)療糾紛，浪費(fèi)了大量藥品資源及人力成本。隨著疾病診斷相關(guān)分組付費(fèi)在全國的逐步推行，降低藥費(fèi)、減少不必要醫(yī)療支出顯得尤為重要。本研究擬對安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）頭孢菌素類皮試情況進(jìn)行回顧性調(diào)查，對皮試成本進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，為管理頭孢菌素類藥物皮試提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用我院臨床信息系統(tǒng)，收集2018 年1 月至2019 年12 月使用頭孢菌素類注射劑的住院患者的基本信息和皮試情況。通過藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）上報系統(tǒng)查詢與頭孢菌素相關(guān)的ADR 發(fā)生情況，結(jié)合電子病歷病程記錄分析ADR發(fā)生情況。

1.2 成本的確定

經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要包括直接成本和間接成本。醫(yī)療費(fèi)、通勤費(fèi)、伙食費(fèi)及陪護(hù)費(fèi)等住院時產(chǎn)生的與醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的費(fèi)用均計入直接成本；患者因過敏反應(yīng)損失的勞動力費(fèi)用及患者因治療和家屬陪護(hù)損失的時間費(fèi)用均計入間接成本。

1.2.1 皮試成本 患者皮試成本中護(hù)理人力成本費(fèi)用+皮試藥品費(fèi)用+配置生理鹽水費(fèi)用+耗材費(fèi)用計為直接成本。間接成本為患者在皮試過程中占用醫(yī)療資源費(fèi)用，包括床位費(fèi)和護(hù)理費(fèi)；間接成本中不包括患者因皮試導(dǎo)致的誤工成本，因為皮試操作時間短，不影響患者的住院時間。從病區(qū)中隨機(jī)抽取3 個，每個病區(qū)記錄3 位護(hù)士的皮試操作時間（包括溶解稀釋藥品時間+藥物注射時間+患者監(jiān)護(hù)時間），人力成本通過平均時間計算。人力成本＝[護(hù)理人員平均月工資（元）/20（d）/8（h）]×平均皮試操作時間（h）。其中，護(hù)理人員在2018 至2019 年平均月工資為8000 元。醫(yī)療資源占用費(fèi)用=醫(yī)療資源占用時間（h）×[（全年床位收入+全年護(hù)理收入）/全年住院患者天數(shù)/24（h）]。

1.2.2 過敏反應(yīng)等ADR 成本 ADR 成本中實驗檢查費(fèi)、藥物費(fèi)、護(hù)理費(fèi)用、食宿費(fèi)計入直接成本，計算公式如下：直接成本=該患者總住院費(fèi)用/住院天數(shù)×過敏反應(yīng)所致延長住院天數(shù)+平均伙食費(fèi)×延長住院天數(shù)；住院患者平均伙食費(fèi)參照醫(yī)院膳食科送餐標(biāo)準(zhǔn)為30 元/d。誤工成本計入間接成本，依據(jù)以下公式計算：住院治療誤工成本=合肥地區(qū)年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（per capita GDP，人均GDP）/365×住院天數(shù)；住院陪護(hù)誤工成本=年人均GDP/365×陪護(hù)天數(shù)。公式中天數(shù)為發(fā)生過敏反應(yīng)而使陪護(hù)和住院延長的天數(shù)。

1.2.3 過敏反應(yīng)等ADR 成本與皮試成本的比較 本研究將過敏反應(yīng)等ADR 成本與皮試成本相比較。其中，經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本=每例過敏反應(yīng)成本×患者皮試陽性例數(shù)。臨床中皮試假陽性率較高，所以實際減少的總成本小于通過計算患者皮試陽性例數(shù)而得出的過敏反應(yīng)總成本；如果通過計算患者皮試陽性例數(shù)而得出的過敏反應(yīng)總成本等ADR 成本明顯較皮試總成本減少，那么皮試總成本明顯高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)實際成本。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

利用Microsoft Excel 2010 軟件建立頭孢菌素類數(shù)據(jù)庫進(jìn)行匯總，使用SPSS 23.0 版對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，使用Wilcoxon Mann-Whitney U 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頭孢菌素類注射劑的皮試情況

2018 年1 月至2019 年12 月，使用的頭孢菌素共14 個品種，22 個品規(guī)，其中說明書要求皮試的有4 個品種、7 個品規(guī)。使用頭孢菌素總?cè)舜螢?5 816 人次，頭孢菌素皮試總例次數(shù)為36 784 例次，皮試結(jié)果陽性的有968 例次，占2.63%。說明書要求皮試品種的陽性率明顯高于說明書未提及的品種，見表1。說明書未要求皮試的品種有頭孢呋辛、頭孢唑肟、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮他唑巴坦。

表1 說明書要求皮試和未提及皮試品種的比較

2.2 頭孢菌素過敏反應(yīng)等ADR 發(fā)生情況

通過ADR 上報系統(tǒng)共查詢到48 例與頭孢菌素相關(guān)的過敏反應(yīng)（其中嚴(yán)重ADR 為10 例），發(fā)生率為0.13%。說明書要求皮試品種的ADR 發(fā)生率明顯低于說明書未提及皮試品種。見表1。

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

2.3.1 皮試成本計算 根據(jù)皮試成本的計算方法，除去皮試原藥外，其他費(fèi)用支出是基本固定的，均為10.30 元/例次。加上皮試原藥支出，36 748 次皮試共計支出費(fèi)用為2 052 321.75 元。見表2。

2.3.2 ADR 成本折算 一般ADR（如皮疹、藥疹、靜脈炎等）按照嚴(yán)重程度分別給予經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，包括藥物治療費(fèi)、衛(wèi)生材料費(fèi)、誤工費(fèi)等，38 例共支出7600 元。嚴(yán)重ADR 共支出47 340.48 元，則總的ADR 成本為：7600+47340.48=54 940.48 元，ADR 發(fā)生的平均成本為：54940.48/48=1144.59 元。而患者皮試支出的總費(fèi)用為2 052 321.75 元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于產(chǎn)生ADR 的診療費(fèi)用，前者是后者的37.35 倍。其中頭孢替安（南京海辰，0.25g/支）的差距最大，達(dá)518.54 倍；頭孢替安（山東羅欣，2g/支）、頭孢西?。ê？谥扑?，1g/支）分列二、三位，分別為350.55 倍和201.96 倍。見表2。

2.3.3 頭孢菌素皮試成本與通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本比較 從22 個品規(guī)頭孢菌素皮試成本與通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本可得，36 784 例次皮試共支出2 052 321.75 元，而皮試陽性的968 例次經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本為1 107 963.12 元，經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本較皮試成本明顯降低。其中有10 個品規(guī)的皮試費(fèi)用高于通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本。見表2。

表2 頭孢菌素皮試情況、ADR 發(fā)生情況、經(jīng)濟(jì)學(xué)統(tǒng)計

3 討論

目前國內(nèi)外關(guān)于ADR 及頭孢菌素皮試的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少。頭孢菌素皮試陽性率及過敏反應(yīng)發(fā)生率等研究固然重要，但進(jìn)行更多的經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的研究，對疾病診斷相關(guān)分組付費(fèi)時代有著更重要的意義[12-14]。

本研究頭孢菌素皮試陽性率為2.63%，其中頭孢硫脒（山西振東）、頭孢替安（哈藥集團(tuán)）、頭孢唑林（華北制藥）、頭孢曲松（深圳健立、湖南科倫）的皮試陽性率明顯偏高，達(dá)到15%以上。韓國學(xué)者報道頭孢唑林皮試總陽性率為1.4%。而在本研究中兩個規(guī)格頭孢唑啉的皮試陽性率分別為5.91%、16.99%，明顯較高[15]。這可能與工藝技術(shù)及缺乏陰性對照導(dǎo)致假陽性的存在有關(guān)。比較說明書要求皮試品種和未提及皮試的品種，前者的陽性率明顯較高。提示未提及皮試的品種皮試陽性率更低，更不易發(fā)生過敏反應(yīng)。

共查詢48 例與頭孢菌素相關(guān)的ADR，發(fā)生率為0.13%。比較說明書要求皮試品種與未提及皮試品種的ADR 發(fā)生率，前者明顯低于后者，這提示頭孢菌素皮試陽性率與過敏反應(yīng)發(fā)生率不相關(guān)，患者是否發(fā)生過敏并不能完全由皮試陽性率反映[9,11,16-17]，也間接說明皮試的意義較小。

對48 例ADR 給予經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)患者皮試支出的總費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于產(chǎn)生ADR 的診療費(fèi)用，差距高達(dá)37.35 倍。其中頭孢替安（南京海辰）、頭孢替安（山東羅欣）、頭孢西?。ê？谥扑帲┑牟罹嘧畲?。上報的10 例嚴(yán)重ADR，有9 例均導(dǎo)致患者的住院時間延長2～5 d，引起的住院時間比正常平均延長2.70 d，剩下1 例導(dǎo)致患者院外病休7 d，這與Lundkvist 等[18]研究發(fā)現(xiàn)一致。在ADR 經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面，參考了秦侃等[19]的研究。研究表明，ADR 不僅可導(dǎo)致患者住院時間延長，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)，同時增加患者的醫(yī)療費(fèi)用[20-21]。

在本研究中頭孢菌素皮試總支出費(fèi)用高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本；平均皮試成本[皮試總支出（元）/皮試?yán)蝅也高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)平均成本[經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)總成本（元）/皮試陽性例次]。這說明經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本明顯低于皮試支出費(fèi)用，與張麗霄等[14]的研究發(fā)現(xiàn)一致。此外，有10 個品規(guī)的皮試費(fèi)用高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本，以使用量>1000 例次的品種為主，并且使用量越大，其差距越明顯；而使用量<500 例次則可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這主要是因為計算的ADR 成本為定額且與皮試?yán)侮P(guān)聯(lián)不大，而皮試成本與皮試?yán)纬收嚓P(guān)，當(dāng)使用例次達(dá)到一定數(shù)量后就顯示出成本上的優(yōu)勢了。

本研究中皮試陽性率較低且說明書未要求皮試的品種有頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢唑肟，其中皮試費(fèi)用高于通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本的有頭孢呋辛、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等。其中頭孢呋辛的使用人次最多，但ADR 發(fā)生率僅0.05%。因此，根據(jù)頭孢菌素皮試管理的相關(guān)文件要求[7]，結(jié)合本研究中各品種的皮試陽性率、ADR 發(fā)生率及經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，頭孢呋辛、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等品種可以嘗試著對非特殊人群免皮試，其中推廣免皮試的首選品種為頭孢呋辛。

本研究有一定的局限性。頭孢菌素的過敏機(jī)制仍不清楚，其自身結(jié)構(gòu)[22]、個體差異、輸液環(huán)境、藥物間相互作用[23-25]、藥品質(zhì)量[26]等因素均可影響過敏反應(yīng)的發(fā)生。此外，從經(jīng)濟(jì)學(xué)方面并不能考量皮試結(jié)果對部分患者避免出現(xiàn)過敏癥狀所帶來的益處。目前國內(nèi)不同醫(yī)院開展皮試方法和流程缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，增加了患者安全隱患[27]；所得數(shù)據(jù)可能存在偏倚，不能將其他醫(yī)院的皮試情況較好地反映出來。但從本研究推斷出頭孢菌素皮試投入的高額成本及為患者、醫(yī)院、社會等帶來的巨大經(jīng)濟(jì)壓力卻是不爭事實。

綜上所述，頭孢菌素皮試產(chǎn)生的成本很高，而皮試陽性率很低，社會和患者面臨經(jīng)濟(jì)壓力。結(jié)合國家有關(guān)學(xué)會關(guān)于醫(yī)院頭孢菌素皮試管理的相關(guān)文件要求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以在安全用藥的前提下，逐步減少頭孢菌素皮試，降低成本，優(yōu)化資源配置，促進(jìn)臨床合理使用頭孢菌素。本課題組擬嘗試著對非特殊人群試行頭孢呋辛免皮試，期望能為更大范圍頭孢菌素免皮試提供數(shù)據(jù)支撐。