文雪

摘要： 免疫耐受是必要的，以防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身產(chǎn)生反應(yīng)，從而避免自身免疫性疾病的發(fā)展。本文主要回顧樹(shù)突狀細(xì)胞 （DC） 作為胸腺和外周免疫耐受的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在免疫耐受中的發(fā)揮的作用，及其用于預(yù)防自身免疫性疾病的新療法。

關(guān)鍵詞：樹(shù)突狀細(xì)胞; 免疫耐受; 自身免疫

Abstract： Immune tolerance is necessary to prevent the immune system from reacting to itself， thereby avoiding the development of autoimmune diseases. This article mainly reviews the role of dendritic cells （DC） as a key regulator of thymus and peripheral immune tolerance in immune tolerance， and new therapies used to prevent autoimmune diseases.

Keywords： Dendritic cells; immune tolerance; autoimmunity

APC，即 B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞 （DC），可啟動(dòng)保護(hù)性和自身免疫性T細(xì)胞反應(yīng)，并且DC具有最高的抗原呈遞潛力，如對(duì)幼稚T細(xì)胞活化的更強(qiáng)誘導(dǎo)作用。 DC在啟動(dòng)免疫反應(yīng)和控制某些病原體方面發(fā)揮著非冗余作用。例如，人類的IRF8突變會(huì)導(dǎo)致DC缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染和無(wú)能T細(xì)胞的增加。此外，DC在維持免疫系統(tǒng)方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

DC在維持免疫耐受方面的重要性通過(guò)使用小鼠模型來(lái)操縱體內(nèi)DC的數(shù)量而得到證明。一方面，CD11c-Cre/ROSA-白喉毒素A （CD11c-DTA） 轉(zhuǎn)基因小鼠模型允許特定消耗CD11c+細(xì)胞 （1）。CD11c 是一種整合素，高表達(dá)于DC，而低表達(dá)于多細(xì)胞亞群（即中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及活化的單核細(xì)胞和 T 細(xì)胞）。CD11c+ 細(xì)胞的選擇性消耗誘導(dǎo)效應(yīng)Th1和Th17細(xì)胞的增加和強(qiáng)烈的自身免疫癥狀，如淋巴結(jié)腫大、脾腫大和非淋巴器官浸潤(rùn) （1）。因此，消除小鼠中的 DC足以打破免疫耐受并導(dǎo)致自身免疫病理，這表明DCs在維持免疫耐受中起核心作用。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)最近在允許更有選擇性地消除 DC的模型中得到證實(shí)。事實(shí)上，在造血系統(tǒng)中，Zbtb46 轉(zhuǎn)錄因子僅在DC中表達(dá) （2）。 Zbtb46-白喉毒素受體 （DTR） 成年小鼠DC通過(guò)白喉毒素注射的特異性消耗導(dǎo)致淋巴管生成和骨髓增殖，從而證實(shí)DC在維持免疫耐受中的重要性 （3）。有趣的是，與 CD11c-DTA 小鼠相比，Zbtb46-DTR小鼠的自身免疫病理不太嚴(yán)重，可能是因?yàn)閆btb46-DTR 模型的性質(zhì)或 DC 刪除的時(shí)間。 CD11c-DTA 模型從早期發(fā)育中不斷刪除 DC，但 Zbtb46-DTR 小鼠中 DC 的刪除在成年小鼠中被瞬時(shí)誘導(dǎo)。然而，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)置都表明小鼠體內(nèi)DC的消除足以破壞免疫耐受并導(dǎo)致自身免疫病理，這表明 DC 在維持免疫耐受中起核心作用。

如果 DC 的消耗導(dǎo)致自身免疫表型，則可以假設(shè)增加DC的患病率將增強(qiáng)免疫耐受性并防止自身免疫性疾病的發(fā)生。為此，注射 Flt3 配體可增加體內(nèi) DC 的比例并防止 NOD 小鼠發(fā)生自身免疫性糖尿病。然而，在通過(guò)抑制 DC 細(xì)胞凋亡增加 DC 數(shù)量的小鼠模型中觀察到免疫耐受性中斷。具體而言，具有 CD11c 啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的 p35（一種阻斷細(xì)胞凋亡的半胱天冬酶抑制劑）的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)隨著時(shí)間的推移在淋巴器官中積累 DC （10）。因此，CD11c-p35 轉(zhuǎn)基因小鼠在非淋巴器官中表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的活化以及抗 DNA 抗體的產(chǎn)生 （4）。此外，Bim 的 DC 特異性敲除可減少 DC 細(xì)胞凋亡，這會(huì)導(dǎo)致 DC 增加并導(dǎo)致炎癥 （5）。因此，DC 數(shù)量的增加可以增加或減少 T 細(xì)胞耐受性。這可能是由于對(duì) DC 表型的不同影響，因此通過(guò)刺激造血或阻斷 DC 細(xì)胞凋亡來(lái)擴(kuò)增 DC 可能會(huì)在維持免疫耐受方面產(chǎn)生不同的結(jié)果。盡管如此，因?yàn)?DC具有免疫和耐受能力，單獨(dú)操縱數(shù)字可能不是改變免疫和耐受平衡的一致方式。

穩(wěn)定致耐受性 DC 的誘導(dǎo)可為自身免疫性疾病的抗原特異性治療提供強(qiáng)大的平臺(tái)。誘導(dǎo)具有致耐受特性的 DC （tol-DC） 的體外方案包括在培養(yǎng)基中分化 DC 前體，并輔以地塞米松、IL-10 或 TGF-β 等藥物 （6）。這些 tol-DC 然后可以裝載特定的抗原，并且在體內(nèi)注射后，有望通過(guò)不同的方式提供抗原特異性免疫耐受，例如通過(guò)促進(jìn)抗原特異性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞 （Treg） 分化或通過(guò)產(chǎn)生 IDO 和/或 NO （7）。還在體內(nèi)鑒定了促進(jìn)免疫耐受的各種 DC 群體，例如脾CD11c低CD45RB+DC 通過(guò)抗原呈遞和 IL-10 產(chǎn)生誘導(dǎo) Treg 的抗原特異性分化 （8）。因此，了解 DC 誘導(dǎo)和維持中樞和外周免疫耐受的機(jī)制可能會(huì)為自身免疫治療提供信息，這可能有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略，使用 DC建立免疫耐受和治療自身免疫性疾病。

參考文獻(xiàn)：

[1]Birnberg T， Bar-On L， Sapoznikov A， et al. Lack of conventional dendritic cells is compatible with normal development and T cell homeostasis， but causes myeloid proliferative syndrome. Immunity. 2008; 29：986–997.

[2]Satpathy AT， Kc W， Albring JC， et al. Zbtb46 expression distinguishes classical dendritic cells and their committed progenitors from other immune lineages. J Exp Med. 2012; 209：1135–1152.

[3]Meredith MM， Liu K， Darrasse-Jeze G， et al. Expression of the zinc finger transcription factor zDC （Zbtb46， Btbd4） defines the classical dendritic cell lineage. J Exp Med. 2012; 209：1153–1165.

[4]Chen M， Wang YH， Wang Y， et al. Dendritic cell apoptosis in the maintenance of immune tolerance. Science. 2006; 311：1160–1164.

[5]Chen M， Huang L， Wang J. Deficiency of Bim in dendritic cells contributes to overactivation of lymphocytes and autoimmunity. Blood. 2007; 109：4360–4367.

[6]Garcia-Gonzalez P， Ubilla-Olguin G， Catalan D， et al. Tolerogenic dendritic cells for reprogramming of lymphocyte responses in autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2016

[7]Liu J， Cao X. Regulatory dendritic cells in autoimmunity： A comprehensive review. J Autoimmun. 2015; 63：1–12.

[8]Wakkach A， Fournier N， Brun V， et al.Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo. Immunity. 2003; 18：605–617.

保留：基金項(xiàng)目：湖北省孝感市自然科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目“PD-L1修飾的樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)皮膚移植免疫耐受研究”