肖 麗， 咸建春

泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

在目前已頒布的慢性乙型肝炎(CHB)防治指南中，免疫耐受期患者通常不建議進(jìn)行抗病毒治療。但隨著技術(shù)的進(jìn)步，認(rèn)識(shí)的提高，這一觀念也面臨著挑戰(zhàn)。以下針對(duì)免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療，從抗病毒治療目標(biāo)、HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素、當(dāng)前治療策略的獲益及安全性等方面進(jìn)行討論。

1 免疫耐受期患者缺乏啟動(dòng)抗病毒治療并達(dá)到治療目標(biāo)的依據(jù)

嚴(yán)格的免疫耐受期患者的肝組織無(wú)明顯炎癥壞死或纖維化，是否會(huì)增加“肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥”發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，因此缺乏啟動(dòng)抗病毒治療的依據(jù)。一項(xiàng)薈萃分析[1]顯示，在<18歲的免疫耐受期患者中，抗病毒治療后HBsAg血清轉(zhuǎn)化、肝硬化或HCC發(fā)生的長(zhǎng)期受益未得到證實(shí)。另一項(xiàng)研究[2]顯示，免疫耐受期患者和對(duì)抗病毒藥物有病毒學(xué)應(yīng)答的患者5年和10年的HCC累積發(fā)生率相似。雖然韓國(guó)的一項(xiàng)包含4535例患者的回顧性隊(duì)列研究[3]顯示了與上述不一致的結(jié)果，但這項(xiàng)研究的免疫耐受期患者可能存在錯(cuò)誤分類(lèi)的情況，被納入免疫耐受期組的患者不排除可能是免疫活動(dòng)期患者。

2 減輕肝組織炎癥壞死是延緩和減少HBV相關(guān)不良事件的基礎(chǔ)

對(duì)于慢性HBV感染者，非肝硬化者HCC的年發(fā)生率為 0.5%～1.0%，肝硬化患者的HCC年發(fā)生率為 3%～6%，肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清 HBsAg 高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發(fā)相關(guān)。 盡管在沒(méi)有肝硬化的情況下HBV可以引起HCC，但70%～90%的HBV相關(guān)HCC發(fā)生在肝硬化的患者中[4]。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制肝組織炎癥壞死與纖維化增生，即可延緩與減少肝硬化與HCC的發(fā)生。

3 “HBV DNA高滴度與HCC高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”的本質(zhì)可能是免疫激活

REVEAL-HBV的隊(duì)列研究[5]表明，HBV DNA的高滴度與HCC的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但其后續(xù)的研究[6]顯示，與那些持續(xù)HBV DNA水平>107拷貝/ml的患者相比，在105～107拷貝/ml(約4～6 log10IU/ml)水平的HBV DNA患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高。事實(shí)上，在年輕免疫耐受期患者中經(jīng)常出現(xiàn)非常高的病毒滴度(>8 log10IU/ml)，通常不被認(rèn)為是HCC的危險(xiǎn)因素。相反，較低的病毒滴度可能反映更高的HCC風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠浞从沉藢?duì)感染肝臟的累積免疫損傷[7-8]。這與Kim等[3]研究中發(fā)現(xiàn)病毒定量較低的免疫耐受期患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高一致。因此，在HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期患者出現(xiàn)HBV DNA滴度降低及HBeAg陰性非活動(dòng)HBsAg攜帶者出現(xiàn)HBV DNA 滴度升高時(shí)，即使ALT正常，也要警惕存在肝組織免疫損傷的可能。

4 有HCC風(fēng)險(xiǎn)的免疫耐受期患者可能不是真正的免疫耐受期患者

Kim等[3]在對(duì)發(fā)生于免疫耐受期與輕微活動(dòng)的107例HCC患者的臨床特征分析中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HCC的患者年齡明顯偏大，HBV DNA水平、Alb水平、PLT計(jì)數(shù)顯著降低，ALT水平顯著升高(雖然79.8%的患者仍<2倍正常值上限)。從接受手術(shù)切除(n=42)或移植(n=3)的45例非腫瘤肝組織中的Metavir評(píng)分顯示，31例(68.9%)有F3或F4纖維化。上述結(jié)果表明發(fā)生如HCC與死亡/肝移植不良事件的免疫耐受期患者，本質(zhì)上更可能是沒(méi)有被目前推薦的方法識(shí)別的有明顯活動(dòng)的免疫活動(dòng)期患者，這也是Kim等[3]認(rèn)為，在一部分有選擇的免疫耐受期患者中可通過(guò)早期抗病毒治療預(yù)防不必要的死亡原因。

5 免疫耐受期患者治療獲益差

已有的研究[9-10]顯示免疫耐受期患者抗病毒治療效果欠佳。單獨(dú)使用口服核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)在免疫耐受期兒童中無(wú)效。聯(lián)合IFN治療雖在早期小樣本單中心研究[11-12]中取得一定的效果，但在隨后更大樣本對(duì)照研究[13-14]中顯示，治療期間雖可抑制HBV DNA復(fù)制，很少導(dǎo)致HBeAg丟失，且伴隨有頻繁的嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)免疫耐受期成年人進(jìn)行NAs單藥或聯(lián)合治療，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也很低，且沒(méi)有患者發(fā)生HBsAg消失[15]?，F(xiàn)有的治療雖然能夠抑制病毒復(fù)制，但難以達(dá)到基本的治療終點(diǎn)，且持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率也很低[16]，停止治療后臨床復(fù)發(fā)很普遍，且無(wú)論是否重新開(kāi)始治療，HBeAg血清轉(zhuǎn)換都是少見(jiàn)的[17]。提示在目前可用的治療選擇中，大多數(shù)免疫耐受期患者的抗病毒治療是徒勞無(wú)益的。

6 抗病毒治療的不良反應(yīng)與毒性仍需關(guān)注

目前可用于CHB治療的藥物主要有IFN與NAs。IFN治療療程有限，對(duì)兒童和青少年的生長(zhǎng)發(fā)育也沒(méi)發(fā)現(xiàn)有顯著影響，但成本高、需要注射給藥，不良反應(yīng)多且復(fù)雜，極少數(shù)還可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[9,18]。NAs治療的維持病毒學(xué)應(yīng)答率高，成本低、使用方便以及不良反應(yīng)少，已成為CHB治療的主要藥物，但其可能干擾人類(lèi)細(xì)胞核DNA和線粒體DNA聚合酶，長(zhǎng)期治療的累積成本較高與耐藥可能增加，故長(zhǎng)期使用后是否會(huì)影響系統(tǒng)性健康問(wèn)題仍是需要加以注意的[9]。

綜上所述，對(duì)于免疫耐受期患者，至關(guān)重要與最理想的干預(yù)可能不是治療，而是全面、仔細(xì)的專(zhuān)業(yè)隨訪監(jiān)測(cè)，評(píng)估其是否是真正的免疫耐受期患者。在免疫耐受期抗病毒治療獲益的證據(jù)仍然很有限的情況下，必須基于目前可用的治療手段和特定患者的需要謹(jǐn)慎地決定。