趙林林，趙志遠(yuǎn)，牛銘云，李 帆，馬慧玲，王亞男，劉怡含，劉化俠*

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，山東271016；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院;3.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病病人最常見的微血管并發(fā)癥之一，是指由糖尿病引起的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)，表現(xiàn)為尿蛋白水平升高和(或)估計(jì)腎小球?yàn)V過率<60 mL/min,并持續(xù)超過3個(gè)月，同時(shí)排除其他病因引起的慢性腎臟病做出的臨床診斷[1]。截至2019年，我國糖尿病病人數(shù)量為1.16億例，預(yù)計(jì)到2045年，數(shù)量將達(dá)到1.47億例[2]。有研究表明，2型糖尿病病人糖尿病腎病患病率高達(dá)10%～40%[3]。目前，糖尿病腎病已成為慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病的最主要原因之一[4]。糖尿病腎病的發(fā)生可能與多種因素有關(guān)[5-6]，明確糖尿病腎病發(fā)生的危險(xiǎn)因素對于早期預(yù)防和采取個(gè)體化干預(yù)措施至關(guān)重要。目前，國內(nèi)外關(guān)于糖尿病病人發(fā)生腎病危險(xiǎn)因素的結(jié)論不一。因此，本研究采用Meta分析的方法對糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為糖尿病腎病的早期預(yù)防和干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO、SpringerLink、BMJ Journals、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)、維普(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中有關(guān)糖尿病病人并發(fā)腎病危險(xiǎn)因素的研究。英文數(shù)據(jù)庫以(diabetes OR diabetes mellitus) AND (diabetic kidney disease OR diabetic nephropathy OR diabetic complication OR microalbuminuria) AND (risk factor* OR relevant factor* OR predictor OR associate factor* OR correlate* OR influence* OR incidence)為檢索式，中文數(shù)據(jù)庫以(糖尿病腎病 OR 腎病 OR 腎功能不全 OR 微量蛋白尿 OR 微血管) AND 糖尿病 AND (影響因素 OR 危險(xiǎn)因素 OR 相關(guān)因素 OR 預(yù)測因素 OR 發(fā)病因素 OR 高危因素 OR 原因)為檢索式。檢索方式包括主題詞、關(guān)鍵詞以及自由詞檢索。以計(jì)算機(jī)檢索為主，輔以手工檢索，為防止遺漏，采用“滾雪球”方式對檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)二次擴(kuò)大檢索。檢索時(shí)間為建庫至2019年7月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：2型糖尿病符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]或美國糖尿病學(xué)會(ADA)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；糖尿病腎病符合Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)[1]或美國腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(KIDOQI)[9]中糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究類型：病例對照研究、隊(duì)列研究、橫斷面研究；③研究內(nèi)容：2型糖尿病進(jìn)展為糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素或預(yù)測因素；④暴露因素：3項(xiàng)及以上臨床研究報(bào)告的暴露因素，且各項(xiàng)暴露因素的定義基本相似；⑤中、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法獲取全文和數(shù)據(jù)不完整的研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③危險(xiǎn)因素為基因型；④文獻(xiàn)質(zhì)量過低[紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分<4分，美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)橫斷面研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評分<4分]；⑤綜述、專家評論、個(gè)案報(bào)告。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究者按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文確定是否納入。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料的提取，若出現(xiàn)意見不一致，則通過互相討論或咨詢第3名研究者予以解決。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、研究類型；②研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡、糖尿病腎病測定方法等；③暴露的危險(xiǎn)因素。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如有分歧由第3方解決。病例對照研究和隊(duì)列研究按照NOS[10]評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，內(nèi)容包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素3個(gè)部分，滿分為9分。總分≥6分的文獻(xiàn)認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。橫斷面研究采用AHRQ推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行評價(jià)，共11個(gè)評分項(xiàng)目，分別采用“是”“否”“不清楚”作答。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，用Stata 15.1軟件分析發(fā)表偏倚。定量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示合并效應(yīng)量。二分類變量以比值比(OR值)及95%CI表示合并效應(yīng)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若P>0.05，I2<50%，則各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.05，I2≥50%，則各研究間具有異質(zhì)性，采用敏感性分析異質(zhì)性來源，在排除臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)單個(gè)危險(xiǎn)因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)>10篇時(shí)，采用漏斗圖和Begg′s檢驗(yàn)分析各危險(xiǎn)因素的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫初次檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)38 173篇。經(jīng)EndNote X9軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)7 206篇；再通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的29 865篇，初步納入1 102篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后，排除文獻(xiàn)1 078篇，最終納入24篇[3,12-34]，其中，中文文獻(xiàn)8篇，英文文獻(xiàn)16篇，涉及459 375例病人。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

(續(xù)表)

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.3.1 病例對照研究和隊(duì)列研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果(見表2)

2.3.2 橫斷面研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果(見表3)

2.4 Meta分析結(jié)果

納入的24篇文獻(xiàn)中共提出了19個(gè)影響糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的因素，經(jīng)Meta分析合并后得到年齡、吸煙、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、視網(wǎng)膜病變、三酰甘油、高密度脂蛋白為糖尿病病人并發(fā)腎病的影響因素(P<0.05)。詳見表4。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，年齡(χ2=3 454.80，I2=100%，P<0.000 01)、糖尿病病程(χ2=1 019.53，I2=99%，P<0.000 01)、收縮壓(χ2=210.40，I2=96%，P<0.000 01)、糖化血紅蛋白(χ2=210.44，I2=94%，P<0.000 01)、三酰甘油(χ2=260.05，I2=97%，P<0.000 01)和體質(zhì)指數(shù)(χ2=1 741.37，I2=100%，P<0.000 01)異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析異質(zhì)性未見明顯改變，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；其他影響因素異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：除了體質(zhì)指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.58，P=0.110)，其他影響因素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可作為糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素。

表4 糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素

2.5 敏感性分析

為檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，采用去除權(quán)重較大的文獻(xiàn)來觀察合并效應(yīng)量是否發(fā)生改變。分別對每個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行敏感性分析，與之前結(jié)果比較，基本穩(wěn)定，提示本研究Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定、可靠。詳見表5。

2.6 發(fā)表偏倚

本研究對年齡、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白4個(gè)指標(biāo)納入文獻(xiàn)繪制漏斗圖，其結(jié)果顯示各個(gè)指標(biāo)圖形較對稱，結(jié)合Begg′s檢驗(yàn)結(jié)果依次為：0.951，0.360,0.283,0.189，提示發(fā)表偏倚較小。

3 討論

3.1 年齡、吸煙對罹患糖尿病腎病的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是糖尿病病人并發(fā)糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果[35]一致。年齡越大的糖尿病病人患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨著年齡的增加，機(jī)體的腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生退行性改變，儲備功能降低[36]，且老年糖尿病病人常伴有高血壓、腎小球腎炎等慢性疾病，無疑會加重腎臟損害。Jiang等[37]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人年齡每增長5～10歲，患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加38%。本研究結(jié)果還顯示，有吸煙史的糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高，與Okada等[38]的研究結(jié)果一致。分析原因可能是，吸煙使病人胰島素敏感性降低，易發(fā)生胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生[39]。Hua等[40]研究發(fā)現(xiàn)，煙草中含有的尼古丁會通過增加活性氧的生成和介導(dǎo)Akt磷酸化，從而增加糖尿病病人并發(fā)糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對病人的健康教育，提高其健康意識，養(yǎng)成良好的生活方式。

3.2 收縮壓、糖尿病病程、視網(wǎng)膜病變對罹患糖尿病腎病的影響

國外研究結(jié)果顯示，高血壓，尤其是收縮壓是糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素，且收縮壓每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，病人蛋白尿的患病率下降29%[41]。分析原因可能與高血壓導(dǎo)致入球小動脈壓力升高，腎小球處于“高灌注、高壓力、高濾過”狀態(tài)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞硬化，從而造成腎臟損傷有關(guān)[42]。然而，糖尿病病人的血壓目標(biāo)值仍存在爭議，最近2項(xiàng)Meta分析[43-44]均證明，當(dāng)病人基線收縮壓>140 mmHg時(shí)，隨訪期間血壓控制在130～140 mmHg，對腎臟有保護(hù)功能。因此，應(yīng)及早行抗高血壓治療，使血壓水平維持在合適范圍之內(nèi)。糖尿病病程反映了糖尿病病人長期暴露于諸多危險(xiǎn)因素(如高血糖、高血壓和高血脂等)的概況。Mogensen[45]研究發(fā)現(xiàn)，大約30%糖尿病病人在發(fā)病15年后發(fā)展為微量白蛋白尿期。病程的延長使腎臟負(fù)擔(dān)加重，糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與本研究結(jié)果一致。分析原因可能為隨著病程的延長，病人體內(nèi)血清腎損傷分子-1水平升高，進(jìn)一步損傷腎臟[46]。本研究Meta分析結(jié)果表明，視網(wǎng)膜病變是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素之一，這與Li等[47]的研究結(jié)果一致。分析原因可能與長期血糖控制不佳有關(guān)[11]。因此，血糖控制達(dá)標(biāo)至關(guān)重要。此外，當(dāng)糖尿病病人出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變時(shí)，對其他2種微血管并發(fā)癥的篩查十分必要。

3.3 三酰甘油、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白對罹患糖尿病腎病的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油、高密度脂蛋白水平是糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Su等[48]的研究結(jié)果一致。血脂代謝異?？纱龠M(jìn)蛋白尿的排泄，加重腎臟功能的損傷，并通過三酰甘油、高密度脂蛋白等指標(biāo)水平來反映，分析原因可能是血脂紊亂可作用于腎小球系膜細(xì)胞上的受體，導(dǎo)致足細(xì)胞和系膜細(xì)胞的損傷，促進(jìn)蛋白尿、腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[49]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Chen等[50]的研究結(jié)果一致。糖化血紅蛋白反映糖尿病病人近3個(gè)月的血糖平均水平，是反映糖尿病病人血糖控制情況的重要檢測指標(biāo)之一。既往研究表明，血糖水平控制在6.5%～7.0%，可降低患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)[51-52]。降糖治療開始的越早，病人預(yù)后受益越大。因此，定期密切監(jiān)測病人糖化血紅蛋白，同時(shí)加測空腹及三餐后血糖，可預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。

3.4 體質(zhì)指數(shù)對糖尿病病人發(fā)生糖尿病腎病的影響

本研究尚不能明確體質(zhì)指數(shù)對糖尿病腎病的影響。這與之前研究結(jié)果[37,53]不一致，可能與研究對象的來源和體質(zhì)指數(shù)的分類標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。Miao等[53]研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)可能與心血管疾病有關(guān)，但在腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)模型中并不考慮，僅在男性中發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)與糖尿病腎病的發(fā)病率有關(guān)。而Jiang等[37]的研究結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)每增加5 kg/m2時(shí)，糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加16%。

3.5 本研究的局限性

①本研究納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，只包含中、英文文獻(xiàn)，可能會存在潛在的發(fā)表偏倚和選擇性偏倚；②部分文獻(xiàn)因數(shù)據(jù)不全而被排除，可能會對研究結(jié)果造成影響；③研究間存在異質(zhì)性，可能與納入研究的樣本量、人群特征和糖尿病腎病評估方法不同有關(guān)，建議今后多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、吸煙、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、視網(wǎng)膜病變、三酰甘油、高密度脂蛋白是糖尿病并發(fā)腎病的危險(xiǎn)因素。提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡早識別糖尿病腎病高危人群，早期進(jìn)行健康教育，實(shí)施個(gè)體化、針對性、多元化的糖尿病腎病防治措施，延緩或避免糖尿病腎病的發(fā)生。