賈哲 尹玲 魯素彩

【關鍵詞】Nancy指數(shù);組織學;潰瘍性結腸炎;黏膜愈合;應用價值

潰瘍性結腸炎（UC）是慢性非特異性炎癥性疾病，病因尚不明確，病變多位于乙狀結腸和直腸，癥狀反復發(fā)作，不斷進展，且有終生難愈的特點[1]。起初，UC的治療目標為“臨床癥狀緩解”，直至2015年，STRIDE國際共識建議將臨床和內鏡緩解作為臨床實踐中的治療目標。臨床緩解定義為直腸出血的緩解和腸道習慣的正?；?，并建議Mayo內鏡評分（MES）≤1分為內鏡下黏膜緩解。最近有專家提出“組織學愈合”可能會成為UC的最終治療目標。2016年，F(xiàn)DA發(fā)布了UC臨床試驗終點指南草案，表示“僅對黏膜外觀進行評估的內鏡檢查不會支持黏膜愈合?！比绻麤]有有效的黏膜組織學評估，任何與內鏡檢查結果相關的結論都將僅限于黏膜的內鏡外觀，而沒有深入其本質[2]。因此鼓勵胃腸專科醫(yī)師在臨床實踐中積極評估UC患者的組織學炎癥。

Nancy指數(shù)（NI）是最新提出的組織學評分，在UC疾病活動性的組織學評估缺乏金標準參考點的情況下，使用了全局視覺評估的方法（GVE）[3]。NI在評價UC黏膜愈合的價值及其應用國內未見相關報道，本文綜述如下。

一、UC組織學表現(xiàn)

UC的組織學改變表現(xiàn)出急性活動和慢性化的特征，急性活動期主要表現(xiàn)為隱窩上皮和隱窩腔內的中性粒細胞浸潤，以及形成隱窩膿腫、糜爛和潰瘍，還包括固有層內或隱窩上皮內的大量嗜酸性粒細胞浸潤。慢性病變包括隱窩破壞、隱窩結構扭曲、黏膜萎縮、帕內特細胞化生，以及典型的慢性炎性浸潤。固有層的嚴重慢性炎癥包括基底漿細胞增多、基底淋巴聚集和纖維化等[4]。炎癥變化具有持續(xù)性的特點，以遠端最重，但也可能出現(xiàn)片狀炎癥，尤其是在治療后更容易出現(xiàn)局限性炎癥。UC的組織活動性炎癥主要累及結直腸黏膜，但有時在嚴重病變時黏膜下層也可受累。以上組織學表現(xiàn)成為NI的理論依據(jù)。

二、NI的提出及驗證過程

盡管國外已提出評估UC組織學活動性的30種評分系統(tǒng)，但只有3個組織學指標得到廣泛驗證：Geboes指數(shù)（GS）、NI和Robarts組織學指數(shù)（RHI）[5]。GS的部分組織學項目可能會阻礙其在臨床實踐中的常規(guī)使用，反應性能較差，臨床實用性較低。RHI是根據(jù)RAND共識提出的，盡管RHI的反應性較好，但它需要對4個特征進行評估才能得出一個總分數(shù)，操作步驟較繁瑣，臨床應用受限。NI是最新提出的組織學指標，病理學家只需要評估UC患者腸道病變最嚴重區(qū)域的活組織檢查（活檢）標本，即可得出相應組織學等級。該指數(shù)臨床應用簡單且具有組織代表性，這是在該指數(shù)提出后國際上反響強烈的重要原因。

提出NI的兩個階段是多元線性回歸和Bootstrap過程，目的是創(chuàng)建一個與GVE最匹配的組織學指數(shù)。第一階段通過多變量模型分析選擇了3個最能代表GVE的組織學項目：潰瘍、急性炎癥細胞浸潤和慢性炎癥細胞浸潤，并根據(jù)臨床相關性進行簡化，每個組織學項目得到0～4分計分范圍[6]。第二階段驗證NI，驗證結果：①NI的觀察者間可靠程度的組內相關系數(shù)（ICC）為0.88（95%CI為0.82～0.92），說明該指數(shù)具有良好的觀察可信度;②NI與GS和GVE均有很好的相關性;③GS變化與NI變化具有較高的相關性（r=0.910），證明NI具有良好的反應性能。驗證結論：該指數(shù)可有效地評估UC的組織學活動程度及嚴重程度，可用于臨床實踐和臨床試驗[6]。在4個組織學項目中，“潰瘍和急性炎癥細胞浸潤”在觀察者內和觀察者間的可靠性最好。Magro等[7]發(fā)現(xiàn)NI在預測組織學緩解和組織學活動方面具有較高的靈敏度和特異度，而且和GS之間有很強的相關性。由于NI具有更廣泛的適用性，并且與GS、RHI和糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）水平一致性較強，所以鼓勵臨床可系統(tǒng)地使用該指數(shù)來評估UC患者的組織學緩解和活動。隨后Vipul等（2019年）也證明該指數(shù)具有很好的可靠性及反應性能。

NI最大的優(yōu)點是它已經過充分的驗證，選定的3個組織學項目是從嚴格的方法過程中得出的。自從該指數(shù)被提出后，就被多次用于UC相關研究，盡管通常與其他指數(shù)聯(lián)系在一起進行研究，比如GS。

三、NI的構成及判定

2017年Mosli等發(fā)表了有關NI的構成及判定，闡述了NI在臨床實踐和臨床試驗中的具體評估方法，見圖1。

NI必須評估3個組織學標準。第1個標準是評估是否存在“黏膜潰瘍”（定義為結腸隱窩消失，代之以“未成熟”的肉芽組織或纖維蛋白膿性滲出物;僅有上皮剝離的存在不應被認為是潰瘍）?！皾儭睂贜I的4級，相當于嚴重的組織學活動性病變。第2個標準是評估“急性炎癥細胞浸潤”，主要根據(jù)固有層或上皮細胞的中性粒細胞浸潤的程度（是否可以在顯微鏡高倍視野下明顯看到）分為輕度和中重度，并分別對應NI2級和3級。第3個標準是評估“慢性炎癥細胞浸潤”，通過觀察固有層中的漿細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤程度（細胞數(shù)量的增加程度）分為輕度和中重度，分別對應NI的0級和1級。通過Nancy等級可以判斷UC患者的組織學是處于活動期或緩解期，Nancy0～1級為組織學緩解期，Nancy2～4級為組織學活動期[9]。

四、NI與內鏡評分關系

UC患者的黏膜評估是近年熱議的話題，內鏡評估在UC患者檢查和治療中具有重要作用，近些年一直在規(guī)范化內鏡診療[10]。然而有研究表明在內鏡下無活動性病變的患者中仍然存在組織學活動性病變，所以了解UC患者常用的內鏡評分與組織學指數(shù)之間的關系是至關重要的[11]。先前已有很多學者研究組織學指數(shù)與內鏡評分的關系，Lemmens等（2013年）分析131例UC患者的MES與GS、RHI相關性時發(fā)現(xiàn)：MES與GI、RHI有中等相關性（r=0.482）。Stock等[12]研究發(fā)現(xiàn)內鏡下活動性和組織學活動性評估一致性較低（κ=0.40），而內鏡與組織學疾病嚴重程度的評估呈中等一致性（κ=0.54）。Shah等[13]在探討MES與NI、RHI、GS的關系時，得出結果：MES與GI、NI、RHI的相關系數(shù)僅為弱至中度（r值分別為0.381、0.389、0.442）;在內鏡黏膜愈合的患者中，MES與GI、RHI的一致性系數(shù)較低（κ值分別為0.253、0.336），而MES與NI的一致性系數(shù)無顯著差異。然而，Irani等[14]在評估UC內鏡下疾病嚴重指數(shù)（UCEIS評分）和RHI、NI的相關性時，發(fā)現(xiàn)UCEIS評分和RHI、NI之間有很強的相關性（r值分別為0.86、0.84）。UCEIS評分是近些年提出的內鏡下評分，已經過驗證，它是一個更廣泛和有效的評分，這可能是該評分與RHI相關性比MES強的原因。以上表明，組織學和內鏡活動度的相關性及一致性較低，內鏡下緩解并不能代表組織學緩解，顯然不能貿然將內鏡下黏膜愈合作為UC的治療終點，UC的治療終點將會被不斷向前推進。

五、NI與非侵入性標志物

組織學評估需要侵入性內鏡檢查和病理組織活檢，患病期間可能需要多次黏膜組織學評估，重癥或老年UC患者可能無法及時行內鏡及病理活檢，甚至很多基層醫(yī)院內鏡體系發(fā)展不健全，不能行病理組織學檢查，所以評估NI與非侵入性血清標志物的關系是很關鍵的。傳統(tǒng)的生化指標如CRP、ESR早期被用來評估UC疾病的活動程度，但是兩者的靈敏度和特異度比較低。FC在評估UC疾病活動度及嚴重程度上具有較高靈敏度和特異度[15]。在組織學成為研究熱點的大前提下，探討NI與FC的關系并找到評估組織學活動度的最佳分界值勢在必行。Walsh等[16]在研究FC與NI相關性時，得出結果：FC與NI有很強的相關性（r=0.876），F(xiàn)C≥72μg/g提示該患者有組織活動性炎癥，相當于NI大于等于2級。Andrey等（2018年）發(fā)現(xiàn)FC與UCEIS評分、NI均有較好的相關性（r值分別為0.70、0.83）;且發(fā)現(xiàn)FC<180mg/g能代表內鏡和組織學均緩解。Magro等[7]發(fā)現(xiàn)FC水平與NI之間存在中度相關性（r=0.481），且組織學緩解患者的FC水平低于無組織學緩解的患者。但是，因FC檢測價格昂貴，在臨床應用仍受限，所以還需要大量的前瞻性研究探討其他靈敏度及特異度較高的非侵入性標志物與組織學活動度的關系。

六、NI與UC結直腸癌發(fā)生

UC是難治性、易復發(fā)、有癌變傾向的炎癥性腸病，研究表明UC相關結直腸癌發(fā)生率較高，臨床上需要定期監(jiān)測[17]。Zenlea等（2016年）發(fā)現(xiàn)組織學愈合會降低UC患者的再住院率、降低結直腸癌發(fā)病率和減少手術需求。有研究證明持續(xù)的組織學活動會增加UC患者異型增生的風險[18]。Kirchgesner等[19]在分析臨床、內鏡和組織學因素與UC患者癌癥發(fā)生的關系時，發(fā)現(xiàn)與結直腸癌相關的因素有原發(fā)性硬化性膽管炎、年齡以及隨訪期間的NI等級。組織活動性炎癥和結直腸癌風險之間的關系為UC患者的NI每增加1級，結直腸癌發(fā)生的風險也就會隨之增加。該研究發(fā)現(xiàn)與內鏡下疾病活動度相比，NI所評估的組織學疾病活動度可以更準確地預測隨后發(fā)生結直腸癌的風險[19]。如果組織學急性炎癥持續(xù)存在，那么結直腸癌癥發(fā)生的風險就會大大增加，這提示醫(yī)師在將來UC結直腸癌癥篩查的風險分層策略中，應包括基于NI的組織學疾病活動度的評估。這會為UC患者結直腸癌的隨訪監(jiān)測提供新的臨床指導。

七、NI與UC復發(fā)

UC是慢性復發(fā)性疾病，先前的研究主要集中于內鏡下黏膜愈合與復發(fā)的關系，但最近有研究報道40%以上的內鏡下黏膜正常的患者存在組織學活動性病變，這提示我們內鏡下活動度并不總是與組織學活動度相一致[20]。即使在內鏡下黏膜正常的患者，持續(xù)的組織學活動也會導致疾病復發(fā)的風險增加[21]。Bessissow等（2012年）研究發(fā)現(xiàn)，如果組織學提示急性炎癥浸潤，則在之后隨訪的1年內UC的復發(fā)風險增加2～3倍，如果基底漿細胞增多，那么預示著黏膜完全愈合的UC患者已經再次復發(fā)。

NI可以確定UC患者是否具有活動期組織學特征，如果將處于組織學活動期的患者減少或停止治療，那么臨床復發(fā)的風險將會很高。Wang等（2019年）發(fā)現(xiàn)MES為0分和組織學緩解（Nancy0～1級）的患者無復發(fā)生存期明顯延長。在多變量分析中，只有組織學活動是未來臨床復發(fā)的獨立危險因素（HR=4.36）。以上研究表明，組織學愈合與更好的臨床預后相關，組織學愈合將是比內鏡下黏膜愈合更完美的治療目標。

八、小結與展望

UC是特發(fā)性腸病，之前UC的治療重點是實現(xiàn)臨床緩解，然而，無論在內鏡下還是在組織學層面，潛在的組織學炎癥都可以在沒有臨床癥狀的情況下持續(xù)存在[5]。如果將組織學愈合作為臨床治療終點，那么UC患者的復發(fā)率可能是低之又低，而且隨后出現(xiàn)結直腸癌的風險也會大大降低。筆者認為，雖然目前使用NI來指導臨床治療決策仍然受到一定限制，但是該指數(shù)對于UC患者疾病活動性的評估、治療效果和預后方面有很大的臨床價值，是一個很有前景的組織學指數(shù)。近年來組織學愈合受到廣泛關注，組織學愈合將會是一個不斷發(fā)展的概念，NI可能是推動組織學愈合成為最終治療目標的潛在工具。