吳潤香 李 玲 岳林林

江西省贛州市婦幼保健院生殖與遺傳科，江西贛州 341000

不孕癥主要指婚后未避孕，正常性生活2年后無法正常妊娠的疾病。近年來，隨著生活壓力的增加，疾病發(fā)生風(fēng)險呈逐步上升趨勢，嚴(yán)重影響夫妻和諧和家庭關(guān)系，也不利于整個社會良性運行[1]?，F(xiàn)階段，常用的治療方式為體外受精-胚胎移植技術(shù)，而卵泡期長方案是應(yīng)用比較廣泛的一種促排卵方案。常用的促排卵藥物為基因重組促卵泡生長激素，依據(jù)多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果，促卵泡生長激素（follitropin follicle stimulating hormore，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）可促使甾體激素生物合成，刺激卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞生長，兩者相互作用，進而可促使卵泡膜細(xì)胞生成激素，提升妊娠概率，但整體效果有限。有研究認(rèn)為，重組人促黃體激素（recombinant human lutropin，rLH）、尿促性素（human menopausal gonadotropin，hMG）可有效改善患者體內(nèi)的FSH、LH 水平，提高患者生育能力。兩種治療方式雖然均可提升妊娠率，但具體何種藥物效果更好卻并無統(tǒng)一定論[2]。為找出有效治療方式，本研究主要探討rLH、hMG 兩種不同藥物對于助孕結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析贛州市婦幼保健院2018年5月—2019年12月收治的140 例接受試管受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的卵泡期長方案促排卵患者的臨床資料，按照治療方案不同分為A 組（73 例）與B組（67 例）。A 組年齡23～36 歲，平均（29.67±1.84）歲；病程1～4年，平均（2.04±1.34）年；竇卵泡計數(shù)（11±2）枚；疾病類型：排卵障礙16 例，盆腔輸卵管異常35 例，男方少弱精子癥22 例。B 組年齡22～37 歲，平均（29.58±1.73）歲；病程1～5年，平均（2.12±0.50）年；卵泡計數(shù)（11±2）枚；疾病類型：排卵障礙13 例，盆腔輸卵管異常35 例，男方少弱精子癥19 例。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤38 歲；②近3 個月未接受任何激素治療；③第1 周期接受IVF 助孕的新鮮移植患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器嚴(yán)重受損者；②現(xiàn)行其他治療者；③卵巢儲備功能下降患者；④子宮內(nèi)膜異位癥患者。

1.2 方法

A 組采用重組人促卵泡激素（rFSH，recombinant follicle stimulating hormone）+rLH 方法，月經(jīng)第2～4 天給予促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）（輝凌制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字20140123，生產(chǎn)批號：20170424）3.75 mg 注射，28 d 后達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后予以rFSH（普麗康默沙東公司，批準(zhǔn)文號：S20110002，生產(chǎn)批號：20180126）促排卵，促排卵6 d 后若出現(xiàn)慢反應(yīng)，則添加rLH（默克雪蘭諾，批準(zhǔn)文號：S20130058，生產(chǎn)批號：20171224）。當(dāng)≥17 mm 卵泡占≥14 mm 卵泡的50%～60%時注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），34～36 h 后取卵。采用IVF 受精，根據(jù)胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)[2]（依據(jù)原核期胚胎形態(tài)、胚胎生長速度和胚胎發(fā)育時間選擇），D3 選擇優(yōu)質(zhì)胚胎1～2 枚移植，余囊胚培養(yǎng)形成囊胚后冷凍，或全部胚胎養(yǎng)囊后D5 選擇囊胚1枚移植，余囊胚冷凍。移植術(shù)后予以黃體支持治療，移植后14 d 測血hCG 陽性診斷為生化妊娠，移植后30 d B超提示宮內(nèi)見孕囊則為臨床妊娠。

B 組采用rFSH+hMG 治療方法，rFSH 用法用量與A 組一致，hMG（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10940097，生產(chǎn)批號：20171018）的用法為75～150U/次，1 次/d。治療時間和A 組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組的臨床觀察指標(biāo)、治療結(jié)局、生理指標(biāo)，具體如下。①臨床觀察指標(biāo)：包括促性腺激素（gonadotropin，Gn）總量、Gn 使用天數(shù)。②治療結(jié)局：包括獲卵率、正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率。③生理指標(biāo)：包括hCG日內(nèi)膜厚度、血清雌二醇（estradiol，E2）、血清LH、孕酮（progesterone，P）指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學(xué)分析；計數(shù)資料用頻數(shù)或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床觀察指標(biāo)的比較

兩組的Gn 總量以及Gn 使用天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組臨床指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組臨床指標(biāo)的比較（±s）

組別例數(shù)Gn 總量（U）Gn 使用天數(shù)（d）A 組B 組73 67 t 值P 值2084.60±72.10 2071.41±65.62 1.130 0.261 12.63±1.51 12.41±1.63 1.018 0.310

2.2 兩組治療結(jié)果的比較

兩組的正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、囊胚形成率、妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療結(jié)果的比較[%（n/N）]

2.3 兩組患者生理指標(biāo)的比較

兩組治療前的內(nèi)膜厚度、P、E2和LH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的內(nèi)膜厚度、E2和LH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的內(nèi)膜厚度、LH、P、E2水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組生理指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組生理指標(biāo)的比較（±s）

與同組治療前比較，aP＜0.05

組別例數(shù)內(nèi)膜厚度（mm）治療前治療后LH（U/L）治療前治療后P（ng/mL）治療前治療后E2（pg/mL）治療前治療后A 組B 組73 67 t 值P 值6.52±0.72 6.51±0.81 0.076 0.940 12.05±1.50a 12.28±1.38a 1.298 0.195 0.39±0.16 0.43±0.20 1.312 0.192 1.67±1.00a 1.87±0.78a 1.291 0.199 0.41±0.12 0.42±0.13 0.473 0.637 1.36±0.10a 1.67±0.20a 11.348 0.000 355.45±102.21 386.34±132.68 1.550 0.123 3515.00±587.60a 3654.50±421.60a 1.015 0.311

3 討論

不孕不育為臨床常見疾病，現(xiàn)階段主要采用藥物治療，本研究即對不同藥物的治療效果進行探討。生理狀態(tài)下LH、FSH 可共同作用于卵泡膜細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞表面受體，促使卵泡正常發(fā)育，其中LH 在刺激卵泡膜細(xì)胞過程中可產(chǎn)生雄性激素，也可為雌激素合成提供基礎(chǔ)；FSH 可激活顆粒細(xì)胞內(nèi)芳香化酶，將雄性激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。卵泡發(fā)育至中晚期，LH 和FSH 可產(chǎn)生協(xié)同作用，進而促進卵泡發(fā)育。當(dāng)卵泡僅接受FSH 作用，缺少LH 保護時，可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常和卵母細(xì)胞退化。現(xiàn)階段，也有研究認(rèn)為LH、hCG 水平高低和卵泡選擇有較高相關(guān)性[4-5]。卵泡期長方案促排卵LH 活性為現(xiàn)階段的研究重點，但由于患者內(nèi)分泌環(huán)境不同，促排卵藥物不同，選擇適當(dāng)方式補充外源性LH 也較為困難[6]。

有研究指出，超促排卵過程LH 提升后對于妊娠率有極大影響，但內(nèi)源性LH 提升、外源性補充對于LH 有不同意義[7-8]。有學(xué)者指出，使用超長方案超促排卵周期時，單純使用FSH 相較于rFSH+rLH、rFSH+hMG 聯(lián)合使用優(yōu)質(zhì)胚胎率更低[9]。分子生物學(xué)研究顯示，rLH 或者h(yuǎn)MG 均可直接作用于卵巢顆粒細(xì)胞LH受體，進而直接影響卵子成熟度和胚胎質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，A 組患者和B 組患者的Gn 總量以及Gn使用天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。主要原因為患者接受兩種不同治療方案進行治療時，用藥總量自身并未減少，僅在用藥方式方面進行調(diào)整，由于效果和作用原理基本相同，因此患者Gn 用藥總量和時間并無較大差異。

患者的正常妊娠和有效獲卵、囊胚形成均有重要關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的優(yōu)質(zhì)胚胎率、正常受精率、囊胚形成率、妊娠率各項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示兩種治療方式均可有效提升患者妊娠率、促使患者獲卵、妊娠。主要原因為兩種治療方式中，rLH 和hMG 中含有的LH 均可有效改善患者外源性LH，通過此種方式可有效提升妊娠率和囊胚形成率，其中rLH 內(nèi)僅含有LH，需通過rFSH 補充FSH，但hMG 含有FSH 和LH。雖然兩種治療方式能夠達(dá)到相似的治療結(jié)局[10-11]，但有學(xué)者提出采用hMG補充更為全面，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)更低[12-14]。本研究過程中也發(fā)現(xiàn)，采用hMG 治療患者整體費用相對較低。

女性助孕結(jié)局的主要改善方式為提升子宮內(nèi)膜容受性，選擇合適促排卵方案，進而獲得一定數(shù)量卵子。在各種指標(biāo)內(nèi)，多以hCG日子宮內(nèi)膜厚度為觀察指標(biāo)，卵泡期長方案促排卵方案可提升子宮內(nèi)膜容受性，提高助孕成功率[15-17]。本研究結(jié)果顯示，A 組患者的hCG日內(nèi)膜厚度以及E2、LH 指標(biāo)與B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的LH 水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。主要原因為出現(xiàn)卵巢慢反應(yīng)時，根據(jù)兩促性腺兩細(xì)胞學(xué)說，兩種治療方案中添加LH 均可使得雌激素水平上升；同時在本研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)為患者采用兩種不同方案治療時兩種，rFSH 用量有一定不同，當(dāng)患者聯(lián)合hMG 治療時可有效降低rFSH 使用劑量，進而降低患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本研究結(jié)果顯示，雖然兩組的治療效果差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但用藥作用時間卻有一定不同，其中添加hMG 對于早期卵泡發(fā)育不均勻者更有優(yōu)勢，中晚卵泡期添加rLH 可以改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，添加hMG 與rLH 在糾正卵巢慢反應(yīng)時有相似的臨床效果[18-20]。

綜上所述，為卵泡期長方案促排卵患者采用rFSH+rLH、rFSH+hMG 兩種不同方式治療時能獲得相似的臨床結(jié)局，但添加hMG 時可降低患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，具有應(yīng)用價值。