周一明，盧業(yè)佳，劉康海

（玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林）

0 引言

氯氮平藥理作用復雜，與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有高親和力，會引起多臟器損害，中毒癥狀多樣。本文分析了本院2012 年8 月至2020 年8 月收治的51 例兒童氯氮平中毒的病例資料，總結此類患兒的臨床特點、救治方法及預后。

1 資料與方法

收集2012 年8 月至2020 年8 月本院收治住院的氯氮平中毒患兒51 例的完整資料，回顧性分析患兒的年齡、性別、氯氮平的來源、服用量、中毒癥狀、實驗室檢查結果、治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結果

2.1 性別和年齡分布

51 例中男36 例，女15 例。年 齡＜1 歲（嬰兒組）1 例（1.96%），為5 個月齡，男 性；1-3 歲（幼兒組）44例(86.27%)，男31 例，女13 例；＞3-6 歲（學齡前期組）6例（11.76%），男4 例，女2 例；最大年齡為6 歲。

2.2 患兒來源分布

農(nóng)村患兒48 例，城鎮(zhèn)患兒3 例。

2.3 中毒原因及用藥途徑

51 例均為誤服,49 例誤服藥來源于患兒家庭，2 例來源于鄰居家庭，7 例為同時2 人中毒，5 例為3 人同時中毒。能提供服藥量的12 例，氯氮平片規(guī)格為每片25mg,誤服＜10 片的7 例，10-20 片的4 例，60 多片的1 例?；純鹤约赫`服的49 例，由其未成年兄姐喂服的2 例。

2.4 復合中毒情況

氯氮平中毒聯(lián)合舒必利3 例，聯(lián)合苯海索3 例，聯(lián)合富馬酸喹硫平、奮乃靜及鹽酸多塞平1 例,聯(lián)合五氟利多1 例，聯(lián)合甲氧氯普胺1 例，聯(lián)合丙戊酸鈉1 例。

2.5 藥物中毒就診及搶救時間

藥物中毒后就診時間：2h 內(nèi)25 例，3-6h 內(nèi)18 例，超過6h 8 例。

2.6 氯氮平急性中毒的診斷與主要臨床表現(xiàn)

氯氮平急性中毒的臨床診斷主要根據(jù)患兒及目擊證人提供的服藥史和意識障礙、心率增快、低血壓及流涎等氯氮平中毒典型臨床特征。本院2020 年2 月開始開展氯氮平血藥濃度檢測，本組病例中3 例進行血藥濃度檢測均檢出氯氮平。

中毒患兒主要癥狀以神經(jīng)系統(tǒng)受累最為明顯，具體見表1。

表1 51 例氯氮平急性中毒患兒的主要臨床表現(xiàn)

2.7 中毒嚴重度

根據(jù)中毒嚴重度評分（poisoning severity score,PSS）標準評分[1]，4 例輕度，36 例中度，11 例重度。

2.8 治療

入院后立即給予應用1 ∶5000 高錳酸鉀溶液反復徹底洗胃，導瀉，清除毒物?；钚蕴课竷?nèi)吸附。保持呼吸道通暢，改善氧合，6 例出現(xiàn)嚴重呼吸抑制或呼吸衰竭及時行機械通氣。早期使用阿片受體拮抗劑納洛酮促醒，納洛酮劑量為0.02mg/kg，靜脈注射，用至患兒意識清楚停藥；對抽搐、驚厥者應用地西泮或水合氯醛等鎮(zhèn)靜劑；氫溴酸東茛菪堿緩解錐體外系反應，劑量為0.01-0.03mg/kg，靜脈推注或靜滴；出現(xiàn)中毒性肺水腫和/或腦水腫時，早期、短程使用腎上腺皮質(zhì)激素，不超過1 周；糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)；10 例嚴重中毒者行血液灌流1-3 次。

2.9 住院天數(shù)及療效

平均住院天數(shù)為4.82d；46 例治愈，5 例好轉(zhuǎn)。出院后隨訪僅1 例因合并蛛網(wǎng)膜下腔出血存在嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

3 討論

3.1 年齡特點

本研究表明，86.2%兒童氯氮平急性中毒發(fā)生于1-3歲幼兒，與Matalová 等的研究結果相符。

3.2 中毒原因分析

幼兒剛學會走路，好奇心重，喜歡用口探索世界，擅于模仿成人行為，但判斷力弱，缺乏自我保護和安全意識，且氯氮平片為淡黃色、無味，一旦監(jiān)護人看護不力，小兒有機會接觸到藥品，即可能誤服；從患兒來源方面看，農(nóng)村患兒比例高，可能是由于農(nóng)村中父母或監(jiān)護人缺乏中毒防范意識，藥品隨意放置，再者農(nóng)村中留守兒童多，看護孩子的老人精力和體力有限，對患兒照顧不周，藥物意外中毒事件易發(fā)生[2]。

3.3 中毒臨床表現(xiàn)

氯氮平有毒劑量估計為2.5mg/kg。氯氮平可直接抑制腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)，氯氮平中毒最突出的臨床表現(xiàn)是意識障礙，嚴重氯氮平中毒可出現(xiàn)急性肺水腫、呼吸抑制，常見三大癥狀為高熱、昏迷及左心衰[3]。氯氮平可以降低癲癇發(fā)作閾。兒童氯氮平中毒引起的錐體外系反應的風險顯著高于成人[4]，本研究中有8 例患兒出現(xiàn)肢體抖動、肌張力高等錐體外系癥狀。氯氮平具有毒蕈樣作用，可使唾液腺、呼吸道腺體等分泌增多，導致流涎，加上意識障礙可引起誤吸，氯氮平中毒可導致吸入性肺炎，本組患兒有肺炎表現(xiàn)的有12 例。

在兒童氯氮平急性中毒病例中，粒細胞減少癥少見，本研究中僅見2 例；本組病例中有7 例患兒出現(xiàn)中度貧血，其中1 例為地中海貧血患兒，另6 例中度貧血和2 例血小板減少均為血液灌流期間出現(xiàn)；有文獻報道氯氮平會引起免疫性溶血性貧血[5]，在本組急性病例中并沒發(fā)現(xiàn)。

本組病例中未發(fā)現(xiàn)低血壓發(fā)生。氯氮平的使用或維持劑量，即可造成心電圖異常，一般出現(xiàn)竇性心動過速的發(fā)生率較高，這是由于氯氮平的抗膽堿和α1 受體阻斷作用所致[6]；氯氮平中毒還會引起QT 間期延長，增加患者室性心律失常風險[7]，本組病例中有2 例出現(xiàn)QT 間期延長，故需密切關注心電圖QT 間期的變化，及時發(fā)現(xiàn)及糾正低鉀血癥，降低猝死風險。文獻報道氯氮平中毒會引起心肌酶和淀粉酶增高，亦會引起肝酶尤其是谷丙轉(zhuǎn)氨酶的增高[8]，本組病例中有28 例（54.90%）心肌酶增高，血淀粉酶和肝酶異常的各2 例（3.92%）。氯氮平可刺激抗利尿激素過多釋放而引起低鈉血癥，本研究中26 例（50.98%）出現(xiàn)低鈉血癥。氯氯平致低血鉀與抑制三磷酸腺苷酶、影響細胞泵，使細胞內(nèi)外鉀離子失去平衡有關，本研究中21例（41.18%）出現(xiàn)低鉀血癥。本研究中有4 例（7.84%）并發(fā)腸梗阻，系對毒蕈堿M1 受體和H1 受體的拮抗作用，會導致胃腸動力不足所致。

3.4 治療與轉(zhuǎn)歸

目前氯氮平急性中毒無特效解毒劑，治療上仍以洗胃、導瀉、吸附、納絡酮促醒及呼吸循環(huán)支持等對癥綜合處理為主。氯氮平為片劑，在胃內(nèi)會形成塊狀，且氯氮平可使胃腸蠕動減慢，被吸收消化滯后，故誤服超過6h 的患兒仍需洗胃。氯氮平的生物利用度為50%，血漿蛋白結合高達92%-95%，故對中毒劑量大或重度中毒者，早期進行血液灌流效果好，本研究中10 例重度中毒患兒行血液灌流1-3 次后均搶救成功。目前對兒童藥物中毒沒有統(tǒng)一的血液灌流次數(shù)和持續(xù)時間推薦。

總體情況下兒童誤服氯氮平量不多，癥狀不嚴重，預后好。氯氮平中毒后的體征和癥狀差異大，低劑量的氯氮平中毒也可能導致死亡。故應當密切觀察患兒的意識水平狀況、排痰能力、呼吸和循環(huán)情況，及早發(fā)現(xiàn)嚴重呼吸抑制或急性肺水腫、呼吸衰竭，及時行氣管插管、機械通氣。

3.5 預防措施

加強對家長和兒童的安全教育，使其了解藥物中毒的危害，要求家長嚴密看護兒童，妥善保管家中藥物；教育幼兒不能私自進食；加強對精神病發(fā)作期患者及家里兒童的看管，以防其給小兒喂服藥物；中毒病例及時就醫(yī)，重癥者轉(zhuǎn)診到有救治能力的醫(yī)院治療。