王人靈 唐冬艷 葉大勝

[摘要]目的探究貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合 FOLFIRILOX 化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果及對患者免疫功能的影響。方法選取2016年1月至2020年12月開平市中心醫(yī)院行晚期結(jié)直腸癌治療的80例患者，基于不同治療方法分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組予單純 FOLFIRILOX 化療，觀察組則予以貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合 FOLFIRILOX 化療。分析比較兩組治療后血清中免疫功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)、治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組血清中3項(xiàng)免疫功能指標(biāo)及3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)均顯著低于對照組（ P <0.05）;觀察組總有效率（62.50%）及控制率（90.00%）均顯著高于對照組（37.50%、62.50%）（ P <0.05）;觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（17.50%）稍高于對照組（12.50%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。結(jié)論貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合 FOLFIRILOX 化療方案治療晚期結(jié)直腸癌能夠有效降低血清中腫瘤標(biāo)志物濃度，有效提高治療有效率及疾病控制率，且不增加患者不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸癌;晚期;貝伐珠單抗;靶向; FOLFIRILOX 化療方案;免疫功能

[中圖分類號] R735.34? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0196-04

Effect of targeted therapy with bevacizumab combined with FOLFIRILOX chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer and its influence on patients' immune function

WANG? Renling??? TANG? Dongyan??? YE? Dasheng

The Second Department of Oncology， Kaiping Central Hospital， Guangdong， Kaiping 529300， China

[Abstract] Objective To explore the effect of targeted therapy with bevacizumab combined with FOLFIRILOX chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer （ACC） and its influence on patients' immune function. Methods A total of Eighty patients with ACC treated in Kaiping Central Hospital from January 2016 to December 2020 were selected. Based on different treatment methods， they were divided into the control group and the observation group， with 40 cases in each group. The control group was given FOLFIRILOX chemotherapy alone， while the observation group was given targeted therapy with bevacizumab combined with FOLFIRILOX chemotherapy. The immune function， tumor markers， therapeutic effect and adverse reactions in serum of the two groups after treatment were compared. Results Three indexes of immune function and three indexes of tumor markers in serum of observation group were significantly lower than those of control group （P <0.05）. The total effective rate and control rate in the observation group （62.50% and 90.00%） were significantly higher than those in the control group （37.50% and 62.50%）（P <0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group （17.50%） was slightly higher than that in the control group （12.50%）， with no statistically significant difference （P >0 .05）. Conclusion The targeted therapy with bevacizumab combined with FOLFIRILOX chemotherapy can effectively reduce the concentration of tumor markers in serum， effectively improve the treatment efficiency and disease control rate， and do not increase the adverse reaction of patients with ACC.

[Key words] Colorectal cancer; Advanced stage; Bevacizumab; Targeted; FOLFIRILOX chemotherapy regimen; Immune function

隨著社會人群生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致了人群胃腸道疾病及腫瘤的高發(fā)趨勢[1-2]。結(jié)直腸癌為臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率高居不下，僅次于肺癌和乳腺癌，且具有極高的病死率。結(jié)直腸癌高發(fā)于中老年，且男性病發(fā)率明顯高于女性[3]。其病變部位位于腸黏膜上皮細(xì)胞，該病早期不引起明顯癥狀而易被忽略，隨著病程進(jìn)展可出現(xiàn)局部腹痛、血便、腹瀉、便秘等臨床癥狀[4]。臨床上常以5氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康作為晚期結(jié)直腸癌的治療基礎(chǔ)藥物，雖然在提高生存期上有一定效果，但療效仍不樂觀[5]。研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗靶向作用于內(nèi)皮細(xì)胞并抑制其有絲分裂過程，從而達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞生長的功效[6-7]。也有文獻(xiàn)報道貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合 FOLFIRILOX 化療方案能夠取得良好的療效。故開展評估貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合 FOLFIRILOX 化療方案治療該癥效果的專項(xiàng)研究，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月至2020年12月開平市中心醫(yī)院行晚期結(jié)直腸癌治療的80例患者?；诓煌委煼椒ǚ譃閷φ战M與觀察組，每組各40例。對照組中男21例，女19例;年齡49～75歲，平均（54.68±3.04）歲;直腸癌18例，結(jié)腸癌22例;病理類型：高分化腺癌13例，中分化腺癌19例，低分化腺癌8例。觀察組中男22例，女18例;年齡50～75歲，平均（55.96±2.85）歲;直腸癌17例，結(jié)腸癌23例;病理類型：高分化腺癌15例，中分化腺癌18例，低分化腺癌7例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①遵從醫(yī)囑，本人及家屬知情并簽訂同意書，另外本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn);②臨床病歷完整清楚，符合 WHO 晚期結(jié)直腸癌的判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且病理學(xué)診斷確診;③預(yù)期生存期>6月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重?fù)p傷者;②意識清楚，無精神障礙癥者;③研究涉及藥物過敏者;④病情加重或其他原因而無法堅持參與本研究者。

1.2方法

兩組對象均采取FOlFIRlLOX化療治療，具體措施為：第1天進(jìn)行伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20061276）靜脈滴注，劑量為180 mg/m2;第1天，奧沙利鉑85 mg/m2，第1～2天，予以亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20061276）靜脈滴注，劑量為200 mg/m2;第1～2天，予以2600 mg/m2氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司）靜脈滴注維持22 h。以14 d 為1周期進(jìn)行治療，療程共持續(xù)4個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增以貝伐珠單抗注射液（德國 Roche Diagnostics GmbH，注冊證號 S20120068）靜脈滴注，劑量為5 mg/（kg ·d）。每隔14 d 治療1次，共持續(xù)4次。兩組治療過程中均予以胃黏膜保護(hù)、止吐等常規(guī)護(hù)理措施。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

分析比較兩組治療后血清中免疫功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)、治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。免疫功能指標(biāo)包括：血清白蛋白（ALB）、免疫球蛋白IgG、IgA。腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)包括：癌胚抗原（CEA）、腫瘤相關(guān)黏液抗原（CA242）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）。比較兩組臨床療效，療效可分為四個級別[9]：若癥狀體征消失，且病灶完全消失，則評判為完全緩解（CR）;若癥狀體征部分消失，且基線病灶直徑縮小≥30%，則判定為部分緩解（PR）;若癥狀體征無加重，且基線病灶直徑縮小<30%或未變化，則判定為穩(wěn)定（SD）;若癥狀體征加重，且基線病灶直徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶則判定為進(jìn)展（PD）?？傆行剩‥R）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%;控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。計算兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括嘔吐、厭食、頭暈、腹脹。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究所涉及統(tǒng)計、運(yùn)算、分析進(jìn)行處理。計量資料以（ x ±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)， P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療后兩組血清中免疫功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較

治療后，觀察組血清中3項(xiàng)免疫功能指標(biāo)及3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），見表1。

2.2兩組臨床療效比較

觀察組總有效率及控制率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（17.50%）稍高于對照組（12.50%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），見表3。

3討論

結(jié)直腸癌為臨床上常見的惡性腫瘤，又稱大腸癌，主要涵蓋結(jié)腸癌和直腸癌。其發(fā)病主要與遺傳、飲食及生活習(xí)慣等因素有關(guān)[10]。結(jié)直腸癌常見于中老年，且男性發(fā)病率較女性更高。該病早期無顯著癥狀，僅表現(xiàn)為腹瀉、腹痛等局部癥狀，隨著病程進(jìn)展可出現(xiàn)不同程度全身癥狀[11]。因臨床對早期結(jié)直腸癌的診斷方法仍較為匱乏，故常導(dǎo)致病情拖延至中晚期就醫(yī)而被確診。而當(dāng)癌癥進(jìn)入中晚期時，往往腫瘤細(xì)胞嚴(yán)重轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致嚴(yán)重全身癥狀發(fā)生，患者因失去最佳手術(shù)時機(jī)，往往需要化學(xué)治療?；熓侵竿ㄟ^化學(xué)藥物治療的方式以達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的[12-13]。臨床常以伊立替康為治療晚期結(jié)直腸癌的主化療藥物，取得了一定效果，但結(jié)果仍不理想。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤化療中分子靶向藥物具有重要價值。分子靶向藥物主要通過阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂，抑制其不斷侵襲正常細(xì)胞的能力，達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞的生長、擴(kuò)散的目的。因此，臨床治療方案可采用化療聯(lián)合分子靶向藥物來治療晚期腫瘤。貝伐珠單抗則是一種能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子而達(dá)到抑制癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重組人源化、人鼠嵌合單克隆抗體[14-15]。本研究即對貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合FOlFIRlLOX化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果及對患者免疫功能的影響展開探究。

有研究表明多數(shù)腫瘤患者在并發(fā)過程中常伴有大量新生血管形成的過程。腫瘤的附著、生長及轉(zhuǎn)移均需要養(yǎng)分，而局部血管密集可為癌細(xì)胞提供足夠養(yǎng)分為其提供侵襲正常細(xì)胞的能源，而加速腫瘤的轉(zhuǎn)移[16]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）又稱血管通透因子，對于血管生成起促進(jìn)作用，其主要結(jié)合相應(yīng)受體，而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，因此其為臨床靶向治療的重點(diǎn)關(guān)注對象之一[17]。貝伐珠單抗進(jìn)入人體后能夠通過特異性與 VEGF 受體-2（VEGFR-2）競爭性結(jié)合 VEGF-A，抑制 VEGF 發(fā)揮包括降低血管的滲透性、抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增生以及內(nèi)皮細(xì)胞遷移與存活的生物學(xué)作用，從而完成抗血管異常生成等抑制腫瘤血管生成、生長以及轉(zhuǎn)移的效果[18-19]。CEA、CA19-9及 CA242為臨床上重要的腫瘤標(biāo)志物，其在血清中的濃度直接反應(yīng)患者癌癥的病情嚴(yán)重程度與發(fā)展階段。CEA 糖蛋白為中晚期腫瘤的廣譜標(biāo)志物，能夠?qū)Y(jié)直腸癌的病程及發(fā)展情況起重要指示作用;CA19-9糖抗原胃腸道相關(guān)抗原，對結(jié)直腸癌的診斷起輔助作用; CA242為唾液酸化的糖抗原，其在結(jié)直腸癌診斷中具有較高的靈敏度及特異性[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清中3項(xiàng)免疫功能指標(biāo)及3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）;提示聯(lián)合治療較單獨(dú)化療具有更為理想的抑制腫瘤效果。而血清中免疫球蛋白 IgG、IgM 及 ALB 的含量也與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，腫瘤分化程度更高，發(fā)展更為嚴(yán)重常導(dǎo)致體內(nèi)免疫球蛋白過量表達(dá)以發(fā)揮抗腫瘤功能，而血清中免疫球蛋白及 ALB 濃度趨于減少，預(yù)示著機(jī)體處于恢復(fù)好轉(zhuǎn)，腫瘤得以控制等狀況[21]。觀察組總有效率（62.50%）及控制率（90.00%）均顯著高于對照組（37.50%、62.50%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）;結(jié)果表明觀察組能夠顯著提高患者的治療有效率，有效地控制了疾病的發(fā)展，避免病情進(jìn)一步惡化而病死等嚴(yán)重不良轉(zhuǎn)歸。除有效性外，安全性也是藥物臨床應(yīng)用的重要判定指標(biāo)之一。在治療過程中兩組嘔吐、厭食、腹脹及頭暈不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，預(yù)示聯(lián)合治療并不增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。因貝伐珠單抗能夠特異性阻斷腫瘤細(xì)胞血管的生成，因此可能出現(xiàn)凝血功能障礙，最顯著不良并發(fā)癥則為出血，結(jié)直腸癌患者可能會出現(xiàn)皮膚黏膜或胃腸道出血及便血的發(fā)生[22]。但在本研究中無出血癥狀的發(fā)生，顯示出貝伐珠單抗若嚴(yán)格按照說明書劑量范圍使用具有較高安全性，不易造成出血等不良并發(fā)癥的發(fā)生。有報道顯示 VEGF 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長能夠有助于前列腺素及一氧化碳的產(chǎn)生，從而舒張血管，而抑制其則可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。但還與年齡等因素有一定關(guān)聯(lián)，并且與年齡增長成正比關(guān)系。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（17.50%）稍高于對照組（12.50%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。該結(jié)果證實(shí)運(yùn)用貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合FOlFIRlLOX化療方案并未增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。綜合所有結(jié)果，充分證實(shí)聯(lián)合治療手段能有效控制疾病發(fā)展并對消除臨床表征及病灶有一定作用，且不增加如嘔吐、腹脹、出血、厭食等不良反應(yīng)，因此是一種安全有效的方案。

綜上所述，在晚期結(jié)直腸癌患者中運(yùn)用貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合FOlFIRlLOX化療方案能夠有效降低血清學(xué)中腫瘤標(biāo)志物水平，能夠有效緩解癥狀體征，有助于病灶的消除，并且不增加如嘔吐、厭食、頭暈、腹脹不良反應(yīng)，值得在臨床中推廣。

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（收稿日期：2021-06-29）