陳寶珍 羅建

[摘要]目的觀察重組人腦利鈉肽（rhBNP）聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療擴(kuò)張型心肌病合并心力衰竭的應(yīng)用效果。方法選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院2019年3月至2020年10月住院符合入選標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)張型心肌病合并心力衰竭患者50例，依照疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療所用藥物的不同分為治療組（ n=24）和對(duì)照組（ n=26），對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rhBNP及沙庫巴曲纈沙坦鈉，觀察兩組患者治療前及治療1周、1個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)，分別觀察兩組在降低腦利鈉肽（BNP）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）水平及提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)。結(jié)果治療1周后，治療組在降低心率、肌酐、血壓水平和增加尿量方面較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;治療組的血漿 BNP、hs-CRP 水平下降較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;治療1個(gè)月后，治療組 LVEF 及LVEDd較對(duì)照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），治療組血漿 BNP、hs-CRP 水平下降較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。結(jié)論rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉對(duì)擴(kuò)張型心肌病合并心力衰竭患者有顯著的臨床治療效果。

[關(guān)鍵詞]重組人腦利鈉肽;沙庫巴曲纈沙坦鈉片;擴(kuò)張性心肌病;心力衰竭

[中圖分類號(hào)] R541.6? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）24-0022-05

Observation on the therapeutic efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide combined with sacubitril valsartan sodium on dilated cardiomyopathy complicated with heart failure

CHEN? Baozhen??? LUO? Jian

Department of General Medicine， Quzhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Quzhou People's Hospital， Zhejiang， Quzhou 324000， China

[Abstract] Objective To observe the application effect of recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） combined with sacubitril valsartan sodium tablets on dilated cardiomyopathy complicated with heart failure. Methods A total of 50 patients with dilated cardiomyopathy complicated with heart failure who met the election criteria and admitted to Quzhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from March 2019 to October 2020 were selected， and they were divided into the treatment group （n=24） and the control group （n=26） according to the diagnostic criteria of the disease and the drugs used for treatment. The control group was treated with conventional treatment. The treatment group was additionally treated with rhBNP and sacubitril valsartan sodium on the basis of the control group. And the related indices of the two groups of patients were observed before treatment， 1 week after treatment and 1 month after treatment. The indices of the two groups were observed when they decreased the levels of BNP ，hs-CRP， LVEDd and increased LVEF. Results 1 week after treatment， the treatment group was more significant than the control group in reducing the levels of heart rate， creatinine， blood pressure and increasing urine output， with statistically significant differences （P <0.05）. The levels of plasma BNP and hs-CRP in the treatment group decreased more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）.1 month after treatment， LVEF and LVEDd in the treatment group improved more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. The levels of plasma BNP and hs-CRP in the treatment group decreased more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion rhBNP combined with sacubitril valsartan sodium has a significant clinical therapeutic efficacy on patients with dilated cardiomyopathy complicated with heart failure.

[Key words] Recombinant human brain natriuretic peptide; Sacubitril valsartan sodium tablets; Dilated cardiomyopathy; Heart failure

擴(kuò)張性心肌病合并心力衰竭患者病情遷延不愈，病死率很高，中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記研究中，患者因心力衰竭住院死亡率可高達(dá)4.1%[1]。國(guó)外研究顯示，隨著人口的老齡化問題日益嚴(yán)重，預(yù)計(jì)在未來20年內(nèi)，心力衰竭的患病率將增加25%[2]。由急性心力衰竭導(dǎo)致的心血管疾病死亡率仍居高不下，常規(guī)藥物治療在心力衰竭方面遇到瓶頸。

重組人腦利鈉肽（rhBNP）在急性心力衰竭治療方面有確切療效[3]，但如何使心力衰竭患者得到持續(xù)獲益？沙庫巴曲纈沙坦鈉能降低心力衰竭患者的再住院率及全因死亡率，歐美指南同步對(duì)沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行了Ⅰ級(jí)推薦[4-5]。所以在本研究中選擇使用rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療擴(kuò)張性心肌病合并心力衰竭患者，并觀察臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院2019年3月至2020年10月按 NYHA 心功能分級(jí)曾經(jīng)住院的擴(kuò)張性心肌病合并心力衰竭患者50例，分為治療組[n=24，平均年齡（61.13±11.41）歲]和對(duì)照組[n=24，平均年齡（60.62±10.55）歲]。兩組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中國(guó)心肌炎心肌病協(xié)作組等共同編撰的《2018年中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》[6]及由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心衰專業(yè)委員會(huì)等共同編撰的《2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[7]，并采用 NYHA 分級(jí)。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過[倫理號(hào)：倫審 Y 第（2020-05-06）號(hào)]，所有患者均簽署知情同意書。

1.3方法

對(duì)照組住院期間消除病因，予呋塞米注射液20～40 mg/d，之后呋塞米片20 mg，1次/d，螺內(nèi)酯20 mg，1次/d，并予 ACEI 或 ARB、美托洛爾緩釋片口服等對(duì)癥治療，療程1個(gè)月。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，住院期間加用rhBNP凍干粉針劑（成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20050033，規(guī)格0.5 mg/支），以0.01?g/（min ·kg）的速度持續(xù)滴注72 h 后停用，若使用 ACEI 治療患者，停用 ACEI 36 h，予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20190002，規(guī)格100 mg）50 mg，2次/d，口服，療程半年，觀察兩組患者治療前及治療1周、1個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)，評(píng)價(jià)臨床療效。

1.4觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后收縮壓、心率、血肌酐、尿量、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）等指標(biāo)。所有觀察對(duì)象分別于治療前、治療1周后及1月后行心臟彩超檢查，心臟彩超采用超聲儀（飛利浦，Sonos5500型），測(cè)取兩組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）水平及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）等指標(biāo); BNP 檢測(cè)采用 BNP 檢測(cè)儀（美國(guó)博適， Triage）進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)范圍為5～5000 pg/ml。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療1周后一般指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，治療1周后治療組心率、收縮壓、血肌酐等下降較明顯，尿量增多明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），見表1。

2.2兩組患者治療1周后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療1周后，兩組患者LVEDd差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;治療組治療后 LVEF 高于治療前（ P <0.05）;兩組 BNP 和hs-CRP 水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組（ P <0.05）。見表2。

2.3兩組患者治療1個(gè)月后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療1個(gè)月后，兩組LVEDd及 LVEF 水平治療后有明顯改善，治療組經(jīng)優(yōu)化藥物治療后 LVEF 及LVEDd水平較對(duì)照組改善更明顯（ P <0.05），兩組血清 BNP 和hs-CRP 水平經(jīng)治療后均低于治療前（P<0.05），且治療組低于對(duì)照組（P <0.05）。見表3。

2.4兩組患者藥物副反應(yīng)觀察

治療組微泵使用rhBNP期間有3例出現(xiàn)低血壓，予調(diào)整速度及藥物劑量后或使用多巴胺后血壓均能回升;對(duì)照組治療過程中有2例出現(xiàn)低血壓，給予多巴胺微泵治療后血壓均回升，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重休克。

3討論

心力衰竭作為21世紀(jì)心血管疾病最大的挑戰(zhàn)，根據(jù)2019年阜外醫(yī)院高潤(rùn)霖院士、王增武教授等發(fā)表的最新調(diào)查結(jié)果：我國(guó)≥35歲居民中，與2000年比較，心力衰竭患病率增加了44%[8]。心力衰竭優(yōu)化診治迫在眉睫，探索新的治療藥物和治療策略勢(shì)在必行。

心力衰竭進(jìn)展包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的失衡和心肌細(xì)胞壞死、凋亡的發(fā)生，阻斷 RAAS 和交感激活是有效防治心力衰竭的基礎(chǔ)[9]。本研究結(jié)果顯示，rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉降低血肌酐、心率、血壓療效更明顯，從而更有效地改善早期心臟舒張功能，可為舒張性心力衰竭患者帶來額外臨床獲益。提示rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉在機(jī)制上更好地發(fā)揮其治療優(yōu)勢(shì)，對(duì)心力衰竭領(lǐng)域體現(xiàn)其更佳的心臟保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組比較，心臟彩超提示 LVEF 值升高，監(jiān)測(cè) BNP 值較前下降明顯，這與新活素補(bǔ)充內(nèi)源性 BNP，進(jìn)而遏制急性心臟毒性，延緩慢性心臟重塑有關(guān)。因心臟重構(gòu)需要一定的時(shí)間，故逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)亦需要時(shí)間，本研究1周時(shí) BNP 下降明顯，但LVEDd無明顯改變，沙庫巴曲纈沙坦鈉的持續(xù)使用1個(gè)月進(jìn)一步改善心功能，LVEDd明顯縮小，達(dá)到持續(xù)鞏固療效的作用。2019 ESC 年會(huì)上公布了 PROVE-HF 研究和 EVALUATE-HF 研究結(jié)果，同期在 JAMA 雜志上發(fā)表，證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦在 NT-proBNP維持低水平的同時(shí)，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，6個(gè)月顯著改善心臟重構(gòu)關(guān)鍵指標(biāo)，持續(xù)12個(gè)月治療獲益更多。Januzzi等[10]研究證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低患者的 NT-proBNP水平，其速度均與心臟逆向重塑相關(guān)。Morillas- Climent等[11]研究也發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦有明顯降低NTproBNP，升高射血分?jǐn)?shù)，改善心功能等級(jí)的作用。本研究發(fā)現(xiàn)治療1個(gè)月即出現(xiàn)明確療效，體現(xiàn)聯(lián)合治療療效更卓越，但樣本量小，臨床考慮rhBNP聯(lián)合諾欣妥與單獨(dú)使用沙庫巴曲纈沙坦鈉相比，可能更好更快地改善心臟重構(gòu)。

根據(jù) PARADIGM-HF 試驗(yàn)分析[12]，在 ARNI 治療期間， BNP 檢測(cè)與 NT-proBNP相似具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，此研究結(jié)果在第68屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ACC 2019）得到了公布[13]。故本研究中所采用的指標(biāo)是 BNP，而非 NT-proBNP。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉用于擴(kuò)張性心肌病合并心力衰竭患者有顯著改善心功能的效果，對(duì)心力衰竭患者有較好的心臟保護(hù)作用，可以降低 HF 入院患者出院后30 d 內(nèi)的任何原因的再入院率，且經(jīng)過優(yōu)化藥物治療，可很大程度上減少 CRT 植入治療率，從這一點(diǎn)來看，節(jié)約了住院成本，經(jīng)濟(jì)性良好，心力衰竭藥物治療未來可期。對(duì)明確診斷心力衰竭患者即可使用沙庫巴曲纈沙坦鈉一線治療，在患者耐受的情況下，逐步滴定，增加至靶劑量，維持長(zhǎng)期治療可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善患者預(yù)后[14-15]。本研究亦存在不足，所研究的疾病譜偏窄，樣本量小，臨床觀察時(shí)間短，應(yīng)在指南的指導(dǎo)下予針對(duì)性的藥物滴定方案，后續(xù)應(yīng)持續(xù)觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉療效，追蹤觀察3個(gè)月、半年、1年、3年及5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zhang Y，Zhang J，Butler J，et al .Contemporary Epidemiology， Management， and Outcomes of Patients Hospitalized for Heart Failure in China： Results From the China Heart Failure （China-HF） Registry[J].J Card Fail，2017，23（12）：868-875.

[2]Metra M，TeerlinkJR.Heart Failure[J].Lancet（London， England），2017，390：1981-1995.

[3]The Chinese Medical Association Cardiovascular Branch， Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Guidelines for diagnosis and treatment of acute heart failure[J].Chin J Cardiol，2010，38（3）：195-208.

[4]Wachter R，Senni M，Belohlavek J，et al.Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamicallystabilised heart failure patients in hospital or early after discharge： Primary results of the randomised TRANSITION study[J].Eur J Heart Fail，2019，21（8）：998-1007.

[5]Clinical practice update on heart failure 2019： Pharmacotherapy， procedures， devices and patient management. An expert consensus meeting report of The Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. ESC[J].European Journal of Heart Failure，2019，21（10）：1169-1186.

[6]臨床心血管病雜志中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)心肌炎心肌病協(xié)作組.中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南[J].臨床心血管病雜志，2018，34（5）：421-434.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

[8]Guang Hao，Xin Wang，Zou Chen，et al.Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China： The China Hypertension Survey， 2012-2015[J].Eur J Heart Fail，2019，21（11）：1329-1337.

[9]Velazquez EJ，Morrow DA，DeVore AD，et al.Angiotensin -Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure [J].N Engl J Med，2019，380（6）：539-548.

[10]Januzzi JL，Camacho A，Ileana LP，et al.Reverse Cardiac Remodelingand Outcome After Initiation of Sacubitril/Valsartan[J].CirculationHeartFailure，2020，13（6）：e006946.

[11]Morillas-Climent H，Seller-Moya J，Alvaro Vicedo-Lopez，et al.Evolution of functional class，biochemical? and echocardiographicparameters and clinical outcomes after sacubitril/valsartaninitiation in daily practice[J].Journal of Comparative Effectiveness Research，2019，8（9）：685-697.

[12]McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Angiotensin-neprilysininhibition versus enalapril in heart failure[J].N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.

[13]Cunningham JW，Claggett BL，O'Meara E，et al.Effectof Sacubitril/Valsartan on Biomarkers of Extracellular Matrix Regulationin Patients With HFpEF[J].Journal of the American Collegeof Cardiology，2020，76（5）：503-514.

[14] Stephen J Greene，Gregg C Fonarow，Adam D DeVore，et al. Longitudinal Titration of Medical Therapy for Heart Failure with Reduced Ejection Fraction： CHAMP-HF Registry[J].J Am Coll Cardiol，2019，72（4）：351-366.

[15]Albert NM，Swindle JP，Buysman EK，et al.LowerHospitalizationand Healthcare Costs With Sacubitril/Valsartan VersusAngiotensin—Converting Enzyme Inhibitor or Angiotensin -Receptor Blocker in a Retrospective Analysis of Patients With Heart Failure [J]Journal of the American Heart Association，2019，8（9）：e011 089.

（收稿日期：2021-04-29）