沈曉嵐，趙 萍，沈晨昱

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215228； 2.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 222000)

隨著血小板減少癥越來越受到人們的廣泛關(guān)注，藥源性血小板減少癥也逐漸成為國內(nèi)外研究的重點(diǎn)。在歐美國家，藥源性血小板減少癥發(fā)病率為10例/100萬人[1]。我國暫無相關(guān)藥源性疾病的流行病學(xué)資料，有研究結(jié)果顯示，我國血小板減少癥發(fā)病率約為5～10例/10萬人[2]。血小板減少癥在臨床上較為常見的癥狀為出血，還可能出現(xiàn)全身癥狀，如惡心嘔吐、頭痛頭昏和發(fā)熱乏力等[3]。臨床醫(yī)師在診斷血小板減少癥時需要考慮多方面情況，特別藥源性血小板減少癥的診斷、治療更需要臨床醫(yī)師豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)[4-6]。本研究通過回顧性收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院(以下簡稱“我院”)血小板減少癥患者的案例，調(diào)研藥源性血小板減少癥的發(fā)生率、機(jī)制，旨在提高臨床醫(yī)師對血小板減少癥的認(rèn)知，使用可引起血小板減少癥的藥物時能提高警惕，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。研究藥源性血小板減少癥有助于發(fā)現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象，提高臨床醫(yī)師對藥品的使用認(rèn)知，也是藥師的本職工作，體現(xiàn)了藥師的價(jià)值。

1 資料與方法

采用大數(shù)據(jù)監(jiān)測的方法，根據(jù)檢驗(yàn)科的數(shù)據(jù)，收集患者信息，篩選出2017—2019年我院LIS系統(tǒng)中連續(xù)出現(xiàn)2次血小板計(jì)數(shù)<100×109/L的患者。查找相關(guān)患者的HIS系統(tǒng)、電子病歷數(shù)據(jù)，對患者年齡、性別、就診科室、血小板計(jì)數(shù)、發(fā)病原因、聯(lián)合用藥、血小板減少癥發(fā)生時間、藥品不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)、因果關(guān)系評定與轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析發(fā)生血小板減少癥的原因。根據(jù)血小板計(jì)數(shù)對患者進(jìn)行分組，血小板計(jì)數(shù)在50～100×109/L為輕度血小板減少癥，10～<50×109/L為中重度血小板減少癥，<10×109/L為重度血小板減少癥[2，7]。

2 結(jié)果

2.1 血小板減少癥患者的基本信息

2.1.1 性別、年齡分布：2017—2019年我院LIS系統(tǒng)中連續(xù)出現(xiàn)2次血小板計(jì)數(shù)<100×109/L患者的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)共44 581條，通過合并同一患者多次檢測記錄、排除記錄內(nèi)容缺失無法追蹤等，最終納入血小板減少癥患者2 024例。其中，男性患者1 073例(占53.01%)，女性患者951例(占46.99%)；患者平均年齡(63.74±20.56)歲，>60歲的老年患者居多(1 325例，占65.46%)，見表1。

表1 不同年齡段血小板減少癥患者的性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients with thrombocytopenia

2.1.2 血小板計(jì)數(shù)分布：2 024例血小板減少癥患者中，輕度血小板減少癥患者1 446例(占71.44%)，中度血小板減少癥患者423例(占20.90%)，重度血小板減少癥患者155例(占7.66%)，見表2。

表2 發(fā)生血小板減少癥患者的血小板計(jì)數(shù)分布Tab 2 Distribution of platelet counts in patients with thrombocytopenia

2.1.3 引起血小板減少癥的原因分布：引起血小板減少癥的原因多種多樣，常見的有血液系統(tǒng)原發(fā)疾病、感染和藥品不良反應(yīng)等，見表3。

表3 引起血小板減少癥的原因分布Tab 3 Distribution of causes of thrombocytopenia

2.2 藥源性血小板減少癥患者的基本情況

280例藥源性血小板減少癥患者中，男性患者135例(占48.21%)，女性患者145例(占51.79%)；年齡大多為60～70歲，見表4。

表4 不同年齡段藥源性血小板減少癥患者的性別分布Tab 4 Distribution of age and gender in patients with drug-induced thrombocytopenia

2.3 藥源性血小板減少癥涉及藥物類別分布

引發(fā)血小板減少癥的藥物主要為抗腫瘤藥(234例，占83.57%)，見表5。

表5 藥源性血小板減少癥涉及藥物類別分布Tab 5 Drug class distribution of drug-induced thrombocytopenia

2.4 藥源性血小板減少癥涉及抗腫瘤藥類別分布

234例抗腫瘤藥引起的血小板減少癥中，有174例為同時使用2種或以上藥物而誘發(fā)，因不能具體分析故均計(jì)數(shù)納入，合計(jì)376例次；其中，例次數(shù)排序居前3位的為鉑類藥物、抗代謝藥和抗腫瘤植物藥，見表6。

表6 藥源性血小板減少癥涉及抗腫瘤藥類別分布Tab 6 Distribution of anti-tumor drugs of drug-induced thrombocytopenia

3 討論

3.1 藥源性血小板減少癥的影響因素及機(jī)制

3.1.1 年齡因素：對LIS系統(tǒng)和HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，2 024例血小板減少癥患者中，280例屬于藥源性血小板減少癥。藥源性血小板減少癥患者的年齡多集中于>60歲，共179例(占藥源性血小板減少癥患者數(shù)的63.93%)，提示老年患者發(fā)生藥源性血小板減少癥的概率較高。原因可能是，能引起血小板減少癥的藥物達(dá)100余種，而老年人因各種慢性疾病往往會同時服用多種藥物，增加了藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；且老年人生理功能處于衰退狀態(tài)，特別是肝腎功能的衰退，使得藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄受到影響，從而導(dǎo)致老年患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高。同時，我國已步入老齡化階段，老年人在我國人口中的比重不斷升高，老年患者逐年增多，老年患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的情況也隨之增多。老年患者的用藥安全問題日益受到關(guān)注，應(yīng)努力減少藥物損害、藥源性疾病給老年人帶來的威脅[8]。

3.1.2 藥物因素及機(jī)制：由藥物因素引起的血小板減少癥中，83.57%由抗腫瘤藥所致，其次為抗血栓藥(占8.21%)。(1)抗腫瘤藥。分析發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用致血小板減少癥的病例數(shù)比抗腫瘤藥單一應(yīng)用多，234例抗腫瘤藥引起的血小板減少癥中，聯(lián)合用藥者共174例(占74.36%)?；瘜W(xué)藥成分復(fù)雜，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，不同藥物成分間相互作用，從而產(chǎn)生復(fù)雜的變化，更容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，因此，在臨床中使用藥物治療時應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。不同抗腫瘤藥誘發(fā)血小板減少癥的機(jī)制不同，有研究結(jié)果顯示，血小板也會經(jīng)歷細(xì)胞凋亡階段，不同種類抗腫瘤藥對細(xì)胞內(nèi)胱天蛋白酶3、活性氧、鈣離子濃度等正常細(xì)胞凋亡的信號都有影響，正常細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)機(jī)制的失調(diào)可能與抗腫瘤藥引起的血小板減少癥中血小板破壞有關(guān)[9-10]。抗腫瘤藥的藥品不良反應(yīng)較多[11]。本次調(diào)查結(jié)果也顯示出臨床醫(yī)師對抗腫瘤藥比較關(guān)注，監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)的頻率較高，且根據(jù)患者情況及時給予升血小板治療或者調(diào)整化療方案。臨床醫(yī)師在使用抗腫瘤藥時，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用其他高風(fēng)險(xiǎn)藥物，減少該類藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，抗腫瘤藥引發(fā)的血小板減少癥共涉及各類抗腫瘤藥376例次，其中鉑類藥物的例次數(shù)排序居第1位(128例次，占34.04%)，其次為抗代謝藥(81例次，占21.54%)，居第3位的為抗腫瘤植物藥(67例次，17.82%)，三者合計(jì)占比為73.40%。上述3類藥物屬于抗腫瘤方案的基石，處方量較大，因此，臨床醫(yī)師在使用抗腫瘤藥時應(yīng)注意用法、用量及禁忌配伍等問題，尤其應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注上述3類藥物，以免發(fā)生藥品不良反應(yīng)。(2)抗血栓藥?？寡ㄋ幷T發(fā)的血小板減少癥共23例，占藥源性血小板減少癥病例數(shù)的8.21%，其中14例與阿司匹林相關(guān)。因此，臨床醫(yī)師在選用阿司匹林治療疾病時應(yīng)格外注意，以防血小板減少癥發(fā)生，特別是嚴(yán)重出血的出現(xiàn)。

3.2 本研究的局限性

本研究僅以我院近4年來的血小板減少癥患者作為研究對象，結(jié)果僅反映我院近4年來血小板減少癥監(jiān)測情況，然而，不同地區(qū)、不同醫(yī)院血小板減少癥患者的研究結(jié)果可能存在差異，故本研究結(jié)果僅供參考。另外，大多數(shù)患者存在多種因素相互影響，特別是肝臟惡性腫瘤患者的原患疾病本身也會對血小板有影響，分析疾病原因時，需要追蹤患者整個治療過程，排除影響因素。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究采取回顧性、大樣本監(jiān)測的研究設(shè)計(jì)方法，共納入統(tǒng)計(jì)分析的血小板減少癥病例數(shù)為2 024例，其中有280例為藥源性血小板減少癥病例，但納入患者存在地域、時間限制，所得的結(jié)果可能存在一定偏倚。

根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，能引起血小板減少癥的原因有很多，且大部分血小板減少癥患者為老年患者，其本身的基礎(chǔ)代謝情況及聯(lián)合用藥帶來了許多不利的影響，促使臨床醫(yī)師考慮的方面也不斷增多。因此，對于老年患者，在使用藥物治療疾病時，需要考慮藥物是否會導(dǎo)致血小板減少癥，要求醫(yī)師熟識藥物對于血小板的影響，根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇合理的藥物，做到精確治療，改善患者的血小板水平，從而達(dá)到有效的治療目的。

希望本研究能增強(qiáng)臨床醫(yī)師對血小板減少癥特別是藥源性血小板減少癥的認(rèn)知，對能引起血小板減少癥的藥物提高警惕。同時希望本研究能對血小板減少癥患者的治療提供依據(jù)，根據(jù)患者情況的變化，給予準(zhǔn)確的藥物治療。另外，臨床醫(yī)師需要關(guān)注藥品不良反應(yīng)、禁忌證和用法、用量，一旦患者出現(xiàn)疑似不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用相關(guān)藥物，進(jìn)一步促進(jìn)藥物的合理應(yīng)用，從而達(dá)到改善患者病情的目的。