符祥俊，黃 莉，郭 麗，林良沫

(海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院血液內(nèi)科，海南 ?？?570311)

多黏菌素B是從多黏芽孢桿菌中分離獲得的多肽類窄譜抗菌藥物，通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性和破壞細(xì)菌DNA導(dǎo)致細(xì)菌死亡，對(duì)多種耐藥革蘭陰性桿菌具有較好的敏感性，被推薦用于耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染的聯(lián)合治療[1-3]。海南省人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)臨床科室使用多黏菌素需經(jīng)抗菌藥物管理專家組專家會(huì)診同意后申請(qǐng)臨時(shí)采購(gòu)，現(xiàn)對(duì)我院注射用硫酸多黏菌素B的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為藥物的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年1月1日至2021年3月15日在我院住院并使用注射用硫酸多黏菌素B(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022631；規(guī)格：50萬(wàn)U/支)的患者為研究對(duì)象。

1.2 方法

采用回顧性分析的研究方法，以“多黏菌素”為檢索條件，借助我院信息管理系統(tǒng)調(diào)出研究期間所有使用注射用硫酸多黏菌素B的住院患者信息，查閱患者住院醫(yī)囑和電子病歷，記錄注射用硫酸多黏菌素B的使用情況、聯(lián)合用藥、臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床結(jié)局及藥品不良反應(yīng)等信息，按相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 抗感染療效及腎毒性評(píng)估方法

參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[4]評(píng)估多黏菌素的抗感染療效，綜合患者臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和微生物培養(yǎng)結(jié)果，分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效4種情況：(1)痊愈，臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均恢復(fù)正常，和(或)細(xì)菌學(xué)清除或假定清除；(2)顯效，病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)指標(biāo)之一未完全恢復(fù)正常；(3)好轉(zhuǎn)，臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，細(xì)菌清除或未清除；(4)無(wú)效，癥狀、體征無(wú)改善或惡化，換用其他抗感染方案。治療過程中患者放棄治療自動(dòng)出院視為無(wú)效。

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)參考改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，主要以48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L或7 d內(nèi)血肌酐水平升高至≥1.5倍基礎(chǔ)值為標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共有51例患者納入研究，其中男性患者34例(占66.67%)，女性患者17例(占33.33%)；年齡24～93歲，平均年齡(61.31±17.98)歲；來(lái)源于重癥醫(yī)學(xué)科、急診ICU等7個(gè)臨床科室，>90%的患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房，見表1。

表1 使用注射用硫酸多黏菌素B的住院患者的年齡、性別和科室分布[例(%)]Tab 1 Distribution of age, gender and department in inpatients with polymyxin B sulfate for injection[cases(%)]

2.2 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果

51例患者使用注射用硫酸多黏菌素B前均進(jìn)行病原微生物送檢，送檢率為100.00%。共有137份細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本，其中痰標(biāo)本73份，血液標(biāo)本27份，導(dǎo)管尖端標(biāo)本9份，腦脊液標(biāo)本8份，肺泡灌洗液標(biāo)本5份，尿液標(biāo)本5份，膿分泌物標(biāo)本5份，腹水標(biāo)本3份，引流液標(biāo)本2份。137份標(biāo)本中，檢出革蘭陽(yáng)性菌22株，革蘭陽(yáng)性菌檢出率為16.06%；檢出革蘭陰性菌115株，革蘭陰性菌檢出率為83.94%。檢出的115株革蘭陰性菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌菌株數(shù)所占比例最高，達(dá)44.34%，主要來(lái)自痰標(biāo)本，其次為銅綠假單胞菌(占21.74%)和肺炎克雷伯菌(占9.57%)；共檢出廣泛耐藥革蘭陰性菌12株(占10.43%)，多重耐藥革蘭陰性菌(包括耐碳青霉烯類菌株)43株(占陰性菌的37.39%)，兩者合計(jì)55株(占47.83%)，見表2。

表2 革蘭陰性菌檢出情況Tab 2 Detection of Gram-negative bacteria

2.3 用藥情況

2.3.1 注射用硫酸多黏菌素B的用法、用量與療程：參考藥品說明書，注射用硫酸多黏菌素B靜脈滴注給藥時(shí)應(yīng)以適量氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解和稀釋后給藥，1日50萬(wàn)～100萬(wàn)U，分2次給藥。51例患者均采用靜脈滴注給藥，其中2例聯(lián)合鞘內(nèi)注射給藥(注射用硫酸多黏菌素B 5萬(wàn)U，每48 h給藥1次)，1例聯(lián)合霧化吸入給藥，僅11例給予負(fù)荷劑量，見表3。患者使用注射用硫酸多黏菌素B的療程為2～43 d，平均療程為(11.75±8.81) d；其中16例(占31.37%)療程≥14 d；18例(占35.29%)療程<7 d，存在療程不足的情況。

表3 注射用硫酸多黏菌素B的用法與用量Tab 3 Usage and dosage of polymyxin B sulfate for injection

2.3.2 聯(lián)合用藥：針對(duì)革蘭陰性菌感染的治療過程中，51例患者中僅有4例單獨(dú)使用注射用硫酸多黏菌素B；47例患者(占92.16 %)存在聯(lián)合用藥，絕大部分為二聯(lián)用藥，有1例洛非不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染患者使用四聯(lián)用藥方案；其中4例患者在治療過程中更換聯(lián)合應(yīng)用的藥物，故用藥總例次數(shù)為55例次。使用注射用硫酸多黏菌素B患者的聯(lián)合用藥情況見表4。

表4 使用注射用硫酸多黏菌素B患者的聯(lián)合用藥情況Tab 4 Drug combination of polymyxin B sulfate for injection

2.4 抗感染療效

51例患者中，2例患者注射用硫酸多黏菌素B使用療程≤2 d，故在分析抗感染療效時(shí)予以排除，共49例患者可以評(píng)估療效。其中，痊愈4例，顯效9例，好轉(zhuǎn)2例，死亡6例，放棄治療自動(dòng)出院和換用其他方案28例，抗感染有效率為30.61%。15例抗感染治療有效的患者中，≥60歲者占40.00%(6例)，診斷中有膿毒癥和(或)多器官功能障礙綜合征者占20.00%(3例)；而34例抗感染治療無(wú)效的患者中，≥60歲者占73.53%(25例)，診斷中有膿毒癥和(或)多器官功能障礙綜合征者占55.88%(19例)?？梢姡挲g≥60歲及重癥感染伴有多器官損傷患者的治療無(wú)效率偏高。

2.5 藥品不良反應(yīng)

2.5.1 AKI發(fā)生情況：51例使用注射用硫酸多黏菌素B的患者中，22例發(fā)生AKI，AKI發(fā)生率為43.14%。其中，12例患者需要進(jìn)行血液濾過治療，1例患者換用其他非腎毒性藥物。發(fā)生AKI的患者中，≥60歲者12例，原有腎功能不全者7例，聯(lián)合應(yīng)用萬(wàn)古霉素者4例，上述因素可能是導(dǎo)致AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2.5.2 皮膚色素沉著發(fā)生情況：2例患者(占3.92%)在用藥過程中出現(xiàn)皮膚色素沉著的不良反應(yīng)。1例為31歲女性患者，診斷為顱內(nèi)感染，給藥后第4日開始出現(xiàn)面部灰黑色色素沉著；1例為35歲男性患者，診斷為急性髓系白血病，于2021年1月12日至2月3日使用注射用硫酸多黏菌素B治療，1次50萬(wàn)U，每12 h給藥1次，給藥第5日開始出現(xiàn)面部、頸部灰黑色色素沉著，眼眶和口周稍淡，至3月15日其色素沉著情況稍有改善，但未完全恢復(fù)至用藥前。

3 討論

3.1 多黏菌素B臨床應(yīng)用合理性分析

多黏菌素B由于明顯的腎毒性和神經(jīng)毒性，在臨床應(yīng)用上曾經(jīng)受到限制。近年來(lái)，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和腸肝菌等細(xì)菌的耐藥形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻，可供選擇的新藥有限[6-7]；而多黏菌素對(duì)革蘭陰性桿菌具有較高的敏感性，其在廣泛耐藥和多重耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用逐漸增多[8-10]。由于存在明顯的異質(zhì)性耐藥特點(diǎn)，《多黏菌素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[11]不建議多黏菌素單獨(dú)應(yīng)用，建議根據(jù)不同感染部位、不同病原菌及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。本研究中，單獨(dú)使用注射用硫酸多黏菌素B的患者有4例，非廣泛耐藥和(或)多重耐藥菌感染使用注射用硫酸多黏菌素B的患者有5例，存在非聯(lián)合用藥及無(wú)適應(yīng)證等不合理情況。

《多黏菌素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[11]對(duì)多黏菌素B的推薦劑量為：負(fù)荷劑量2.0～2.5 mg/kg(相當(dāng)于2萬(wàn)～2.5萬(wàn)U/kg)，輸注時(shí)間1 h；在12～24 h后給予維持劑量2.5～3.0 mg/(kg·d)，分2次給予，持續(xù)輸注1 h以上，無(wú)需根據(jù)腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。本研究中，所有患者以藥品說明書為主設(shè)定給藥方案，即1日50萬(wàn)～100萬(wàn)U，分2次給藥；有1例患者在出現(xiàn)AKI后減少了注射用硫酸多黏菌素B的維持劑量，2例原有腎功能不全的患者給予了50萬(wàn)U，1日1次的維持劑量。目前，存在藥品說明書用法、用量更新慢，與國(guó)內(nèi)外指南有差異的情況。我院醫(yī)師更多偏向于依據(jù)藥品說明書設(shè)定給藥劑量，且高達(dá)78.43%的患者未給予負(fù)荷劑量，患者平均用藥劑量普遍低于指南推薦。

葉冰等[8]分析了多黏菌素在鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療中的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)療程≥7 d方案的細(xì)菌清除率及總有效率明顯高于療程<7 d方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示多黏菌素B的給藥療程是決定其療效的重要因素，用藥時(shí)需給予足量療程。本研究中，高達(dá)35.29%的患者注射用硫酸多黏菌素B用藥療程<7 d，用藥療程不足，可能對(duì)臨床抗感染效果造成負(fù)面影響。

3.2 多黏菌素B的不良反應(yīng)分析

多黏菌素B在腎中濃度高，尤其容易蓄積在腎小管，且腎毒性與給藥劑量、給藥時(shí)間具有相關(guān)性[12]。目前報(bào)道的多黏菌素B致腎損害發(fā)生率約為20%～45%，其中兒童的腎損害發(fā)生率低于成人。>60歲、肥胖、聯(lián)合應(yīng)用其他腎毒性藥物和低蛋白血癥等可增加患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)[13]。有研究認(rèn)為，使用去甲腎上腺素等血管活性藥物是多黏菌素B相關(guān)性AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。杜海燕等[15]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素與多黏菌素B聯(lián)合應(yīng)用可增加腎小管毒性，特別是高劑量萬(wàn)古霉素與多黏菌素B聯(lián)合應(yīng)用可促使細(xì)胞產(chǎn)生線粒體超氧化物損傷腎小管上皮細(xì)胞。本研究中，>60歲、聯(lián)合應(yīng)用萬(wàn)古霉素的患者較多，故導(dǎo)致了較高的AKI發(fā)生率。神經(jīng)毒性是僅次于腎毒性的多黏菌素不良反應(yīng)，但總體發(fā)生率<7%[16]。本研究中未觀察到與多黏菌素相關(guān)的神經(jīng)毒性，考慮與納入研究的患者多數(shù)處于重癥監(jiān)護(hù)狀態(tài)，使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥較多，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常相關(guān)。已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，多黏菌素B可導(dǎo)致色素沉著，通常發(fā)生在用藥3 d后，可能與炎癥過程和皮下黑色素細(xì)胞活化有關(guān)[17]；且患者的表現(xiàn)具有異質(zhì)性，色素沉著恢復(fù)情況不一[18-19]。本研究中觀察到2例患者在使用注射用硫酸多黏菌素B的過程中發(fā)生明顯的色素沉著，主要集中在頭頸部，考慮可能是色素細(xì)胞在頭頸部分布較多所致[20]。其中1例患者沒有隨訪信息，另外1例患者停藥后1個(gè)月余色素沉著仍未完全消退。

綜上所述，我院注射用硫酸多黏菌素B的使用存在適應(yīng)證不適宜、用藥劑量未嚴(yán)格遵照指南和療程不足等不合理情況。在細(xì)菌耐藥形勢(shì)十分嚴(yán)峻的當(dāng)下，合理使用多黏菌素B至關(guān)重要，建議參考國(guó)內(nèi)外指南給予適宜的劑量和療程，并且在用藥過程中密切監(jiān)測(cè)腎功能和關(guān)注皮膚不良反應(yīng)。