錢 嘉，張 雷，吳 楠

(1.江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210009； 2.昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇 昆山 215300)

鉑類藥物是目前臨床應(yīng)用較廣泛的化療藥。從1969年研究發(fā)現(xiàn)鉑類配合物有抗腫瘤活性以來(lái)，鉑類藥物得到迅猛發(fā)展，被廣泛用于各種惡性腫瘤的臨床治療中,如胃腸道、肺、頭頸和婦科等惡性腫瘤的治療，是全球銷售額領(lǐng)先的十大抗惡性腫瘤藥之一。目前，70%～80%的臨床化療或聯(lián)合化療方案中應(yīng)用到鉑類藥物[1]。使用頻率高導(dǎo)致其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也增多。文獻(xiàn)報(bào)道，在抗腫瘤藥中，鉑類藥物致ADR病例數(shù)居第1位[2-3]。江蘇省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)為三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院，鉑類藥物的用量很大。本研究對(duì)我院上報(bào)的鉑類藥物致ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來(lái)源于2019年我院上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的關(guān)于鉑類藥物ADR的有效報(bào)告。收集患者的年齡、性別、原患疾病、藥物使用情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息，采用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)進(jìn)行分類匯總。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本信息

108例鉑類藥物致ADR報(bào)告中，男性患者52例(占48.15%)，女性患者56例(占51.85%)；患者年齡22～73歲，不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布見(jiàn)表1。原發(fā)病方面，肺癌20例，結(jié)直腸癌19例，食道癌17例，胃癌11例，卵巢癌7例，宮頸癌7例，乳腺癌5例，鼻咽癌和淋巴癌各3例，肝癌、胰腺癌、膽囊癌、喉癌、牙齦癌、子宮內(nèi)膜癌和腹部腫瘤各2例， 胸腺癌、肛管癌各1例。首次使用含鉑方案化療發(fā)生ADR的患者有15例，僅占13.89%；多次化療發(fā)生ADR的患者有93例，占86.11%；化療周期在1～4個(gè)周期內(nèi)的患者有47例，占43.52%；化療周期>4個(gè)周期的患者有61例，占56.48%。提示鉑類藥物致ADR的發(fā)生時(shí)間無(wú)明顯規(guī)律，既可以發(fā)生于首次化療，又可以發(fā)生于化療中的任何一個(gè)周期。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients with ADR

2.2 ADR涉及鉑類藥物種類及聯(lián)合用藥情況

108例ADR報(bào)告涉及5種鉑類藥物，主要為奧沙利鉑(34例，占31.48%)和奈達(dá)鉑(30例，占27.78%)，見(jiàn)表2。81例患者(占75.00%)存在聯(lián)合用藥，其中二聯(lián)用藥69例，三聯(lián)用藥11例，四聯(lián)用藥1例。

表2 ADR涉及鉑類藥物種類及聯(lián)合用藥情況Tab 2 Categories of platinum chemotherapy drugs and drug combination that induced ADR

2.3 鉑類藥物各品種致ADR的發(fā)生時(shí)間分布

108例鉑類藥物致ADR報(bào)告中，用藥后>24 h發(fā)生的ADR病例數(shù)所占比例最高，多為鉑類藥物引起的骨髓抑制，主要涉及奈達(dá)鉑；用藥后24 h內(nèi)發(fā)生的ADR以過(guò)敏反應(yīng)居多，其中用藥后30 min內(nèi)發(fā)生的ADR主要涉及奧沙利鉑，見(jiàn)表3。

表3 鉑類藥物各品種致ADR的發(fā)生時(shí)間分布[例(%)]Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR induced by platinum chemotherapy drugs[cases(%)]

2.4 鉑類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

鉑類藥物致ADR累及血液系統(tǒng)最為常見(jiàn)，其次為呼吸系統(tǒng)、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)，見(jiàn)表4。血液系統(tǒng)的ADR表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白減少，其中血小板減少最常見(jiàn)。按照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，鉑類藥物引起的Ⅱ級(jí)骨髓抑制最常見(jiàn)；其中，奈達(dá)鉑所致骨髓抑制、Ⅲ—Ⅳ級(jí)骨髓抑制病例數(shù)均最多，見(jiàn)表5。

表4 鉑類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Involvement of organs and(or) system and clinical manifestations in ADR induced by platinum chemotherapy drugs

表5 鉑類藥物各品種致骨髓抑制情況Tab 5 Bone marrow suppression induced by various platinum chemotherapy drugs

2.5 鉑類藥物致ADR的類型分布與轉(zhuǎn)歸

108例鉑類藥物致ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR有39例，一般的ADR有69例，見(jiàn)表6。97例患者經(jīng)過(guò)及時(shí)有效的救治，ADR得以好轉(zhuǎn)；有10例患者出院繼續(xù)治療；僅1例患者治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍低于正常值。

表6 鉑類藥物各品種致ADR的類型分布Tab 6 Distribution of types of ADR induced by platinum chemotherapy drugs

3 討論

3.1 鉑類藥物致ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，使用鉑類藥物發(fā)生ADR的患者中，男性患者與女性患者的比例為1∶1.08，女性患者略多于男性患者；>60歲患者所占比例最高。文獻(xiàn)報(bào)道，45～74歲為腫瘤高發(fā)年齡段[4]。而且，老年人肝腎代謝功能減退，藥物代謝發(fā)生改變，基礎(chǔ)病較多，自身免疫功能降低，營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，對(duì)藥物的耐受能力差，是抗腫瘤藥致ADR的高發(fā)人群[5]。上述因素均導(dǎo)致中老年患者的ADR發(fā)生率較高。提示在臨床用藥中，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)中老年患者的用藥情況，了解其身體狀況、既往病史，合理用藥。

3.2 鉑類藥物致ADR與原發(fā)病、聯(lián)合用藥的關(guān)系

使用鉑類藥物發(fā)生ADR患者的原發(fā)病主要為肺癌和消化道腫瘤，這與鉑類藥物的臨床抗腫瘤譜吻合。奧沙利鉑和奈達(dá)鉑發(fā)生ADR最常見(jiàn)，與兩者在我院臨床使用量大有關(guān)。奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是治療消化道腫瘤的一線方案；奈達(dá)鉑聯(lián)合培美曲塞、依托泊苷、紫杉醇類、替吉奧和伊立替康等方案被廣泛用于肺癌、頭頸癌、婦科腫瘤和消化道腫瘤的治療。鉑類藥物與紫杉醇、氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生ADR的病例數(shù)較多。化療中，聯(lián)合用藥是增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一，而聯(lián)合用藥方案中的抗腫瘤植物藥、抗代謝藥是抗腫瘤藥中除金屬鉑類外較易出現(xiàn)ADR的藥物[6]；氟尿嘧啶還可致心臟毒性，發(fā)生心律失常、心肌梗死和心源性猝死等；卡培他濱也可引起心臟毒性；紫杉醇和多西他賽均可以引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，多為Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，常發(fā)生在開(kāi)始滴注的幾分鐘內(nèi)，藥品說(shuō)明書均提示可致部分病例發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[7]；紫杉醇類藥物還可致神經(jīng)毒性和皮膚毒性[8]。聯(lián)合用藥提高了抗腫瘤療效，延緩了耐藥性，但抗腫瘤藥多為細(xì)胞毒性藥物，在增強(qiáng)療效的同時(shí)也增加了ADR。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的二聯(lián)用藥方案不僅不會(huì)增加化療相關(guān)毒副作用，還可能增強(qiáng)化療的敏感性[9]。

3.3 鉑類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

鉑類藥物致ADR主要累及血液系統(tǒng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白減少。骨髓抑制是惡性腫瘤患者化療過(guò)程中常見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多療程化療會(huì)增加藥物的累積毒性，進(jìn)而增加骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。骨髓抑制是鉑類藥物的劑量限制性毒性。通過(guò)及時(shí)有效的處理，輕度骨髓抑制對(duì)患者自身病情及后續(xù)化療往往影響不大[11]。發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制時(shí)，需要患者減量甚至停藥，從而影響化療結(jié)果，降低患者生活質(zhì)量[12]。粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)的感染發(fā)熱、血小板減少引起的黏膜甚至內(nèi)臟出血也可能直接威脅患者生命。本研究結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑致骨髓抑制的發(fā)生率高于其他鉑類藥物，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。有研究結(jié)果顯示，患者使用奈達(dá)鉑方案化療4個(gè)周期后的貧血發(fā)生率高達(dá)70.16%，連續(xù)化療可使患者預(yù)后不良的情況加重[14]。提示臨床上使用含鉑類藥物化療方案，尤其是含奈達(dá)鉑方案時(shí)，應(yīng)充分考慮其骨髓抑制的嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥前充分評(píng)估患者的整體情況，制定合理的化療方案，在達(dá)到最大化療效應(yīng)的同時(shí)，最大限度地降低毒副作用。化療后24～48 h內(nèi)是監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)并預(yù)防血細(xì)胞減少的最佳時(shí)期，預(yù)防性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可有效降低白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[15-16]。

奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率最高。神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性，往往會(huì)導(dǎo)致治療劑量減少、化療周期推遲，甚至終止治療，從而影響化療效果，耽誤病情，因此，早期準(zhǔn)確評(píng)估化療患者周圍神經(jīng)損傷程度極為重要[17]。神經(jīng)毒性主要包括急性和慢性2種類型，急性毒性主要誘因?yàn)槔浯碳ぃ远拘詾槎嘀芷谟盟幒蟪霈F(xiàn)的蓄積毒性，呈劑量依賴性[18]。褚曉暉等[19]的研究中，62.8%的患者使用奧沙利鉑后出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)。使用奧沙利鉑時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)觀察患者的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，輸注鈣鎂合劑抗毒；囑咐患者避冷，注意保暖，加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)毒性相關(guān)癥狀體征的監(jiān)測(cè)。我院使用奧沙利鉑發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、面色紅、惡心嘔吐、呼吸困難、胸悶咳嗽有窒息感和寒戰(zhàn)高熱等，多為Ⅰ型速發(fā)型超敏反應(yīng)。奧沙利鉑引起過(guò)敏的機(jī)制尚不清楚，可發(fā)生在化療周期的任何一個(gè)過(guò)程。李小倩等[20]的研究結(jié)果顯示，在無(wú)預(yù)處理的情況下，奧沙利鉑致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為10.3%～24.2%，而使用奧沙利鉑前常規(guī)予以小劑量地塞米松預(yù)處理，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率可降低至7.9%。但抗過(guò)敏預(yù)防用藥不能阻止所有患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，部分患者仍可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示用藥前需仔細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，必要時(shí)減慢滴注速度，延長(zhǎng)輸液時(shí)間，用藥后30 min內(nèi)密切觀察，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，備好搶救藥物和設(shè)備[21]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，鉑類藥物的ADR以胃腸道反應(yīng)為主，其次為骨髓抑制[22]。但在我院上報(bào)的鉑類藥物致ADR報(bào)告中，胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)并不多。分析其原因，一方面，由于胃腸道不良反應(yīng)比較輕微、常見(jiàn)，帶來(lái)的危害較小，可能臨床沒(méi)有進(jìn)行上報(bào)；另一方面，使用鉑類藥物化療前后會(huì)采取相應(yīng)的措施，如給予5-羥色胺受體抑制劑和神經(jīng)激肽受體阻斷劑，以減輕胃腸道不良反應(yīng)。

總之，ADR是由藥物本身的毒性和患者體質(zhì)決定的，不能完全消除?；仡櫡治鲢K類藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中的ADR，重視化療副作用評(píng)估，采取有效的監(jiān)測(cè)及防治措施，提高快速預(yù)警能力，才能保證整個(gè)化療過(guò)程順利進(jìn)行[23]。本研究中，鉑類藥物的ADR以骨髓抑制最為常見(jiàn)，年齡>60歲、聯(lián)合用藥可能增加鉑類藥物致ADR的發(fā)生率。不同鉑類藥物引起的ADR存在差異，如奈達(dá)鉑引起血液系統(tǒng)反應(yīng)較為多見(jiàn)，而奧沙利鉑引起神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)更為常見(jiàn)。此外，文獻(xiàn)報(bào)道，合并高血壓、糖尿病等患者以及化療前血紅蛋白異常的患者為骨髓抑制高危人群[24]。應(yīng)在首次化療前進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)高危人群，在化療開(kāi)始前使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物，并在化療周期中嚴(yán)密觀察，預(yù)防、減少骨髓抑制的發(fā)生，保證后續(xù)化療的順利進(jìn)行。