王萌萌，范嘉躦，杜 瓊，余 波，翟 青#

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，上海 200032； 2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032； 3.上海市同仁醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200336)

2020年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布了全球最新惡性腫瘤負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，在1 929萬例新發(fā)惡性腫瘤病例中，乳腺癌患者有226萬例，乳腺癌取代肺癌成為第一大惡性腫瘤種類[1]。我國女性乳腺癌患者中，雌激素或孕激素受體陽性患者約占60%～70%，這部分患者都需要接受內(nèi)分泌治療。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)為乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本藥物，在臨床應(yīng)用中占據(jù)重要地位[2-3]。本研究擬通過統(tǒng)計(jì)分析2015—2019年上海市參與醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目的三級(jí)甲等醫(yī)院他莫昔芬與托瑞米芬在乳腺癌治療中的使用情況，了解用藥變化趨勢(shì)，以期為臨床用藥提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

全部數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目，抽取上海市15家參與該項(xiàng)目的三級(jí)甲等醫(yī)院2015—2019年每季度10個(gè)工作日的門急診處方和住院醫(yī)囑作為研究樣本，以使用他莫昔芬或托瑞米芬的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，提取患者性別及年齡、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、用法與用量、銷售金額及報(bào)銷情況等信息。

1.2 方法

使用Microsoft Excel軟件對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、歸類，并計(jì)算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)等。限定日劑量(defined daily dose，DDD)根據(jù)世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法整合中心的推薦值確定。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，可客觀反映藥品臨床應(yīng)用情況，DDDs越大，說明臨床對(duì)于該藥的選擇傾向性越大，該藥的使用頻率越高；DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，表示患者應(yīng)用該藥的平均日費(fèi)用，DDC越大，說明患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重[4-5]。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬使用情況

本次抽樣調(diào)查共抽取2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院使用他莫昔芬或托瑞米芬治療乳腺癌的處方49 178張，藥品總銷售金額為11 280 872.38元；涉及女性乳腺癌患者48 836人次，平均年齡48.2歲；涉及男性乳腺癌患者342人次，平均年齡59.6歲。其中，托瑞米芬處方數(shù)、銷售金額分別為29 926張(占60.85%)、10 164 229.64元(占90.10%)，遠(yuǎn)高于他莫昔芬的19 252張(占39.15%)、1 116 642.74元(占9.90%)。2015—2019年，他莫昔芬處方數(shù)構(gòu)成比逐年降低；托瑞米芬處方數(shù)構(gòu)成比則逐年升高，其中托瑞米芬40 mg規(guī)格的處方數(shù)先減少后顯著增加，但仍以60 mg規(guī)格為主要用藥選擇，見表1、圖1。2019年，他莫昔芬在處方數(shù)明顯減少的情況下，銷售金額卻顯著增加，推測(cè)與其更換為通過一致性評(píng)價(jià)的品種后，藥品單價(jià)大幅升高有關(guān)，見表2。托瑞米芬40 mg規(guī)格的銷售金額變化與其處方數(shù)變化一致，即先減少后增長；托瑞米芬60 mg規(guī)格的銷售金額構(gòu)成比整體呈增長趨勢(shì)，2019年雖有所降低，但仍保持在80%以上，見圖2。

圖2 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的銷售金額構(gòu)成比Fig 2 Composition ratio of consumption sum of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

表1 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的處方數(shù)(張)Tab 1 Prescriptions of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019 (prescriptions)

表2 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的銷售金額(元)Tab 2 Consumption sum of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019(yuan)

圖1 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的處方數(shù)構(gòu)成比Fig 1 Composition ratio of prescriptions of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

2.2 乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬處方的支付類別分布

他莫昔芬作為唯一被列入基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄甲類藥品中的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，在公費(fèi)醫(yī)療、外地醫(yī)保及新農(nóng)合支付的乳腺癌患者中具有明顯選用趨向(他莫昔芬處方6 527張，占上述3項(xiàng)總處方數(shù)10 798張的60.45%)；其他支付方式的患者更傾向于使用托瑞米芬(基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄乙類藥品)，見表3。

表3 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬處方的支付類別分布Tab 3 Distribution of payment of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

2.3 乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的DDDs、DDC

查詢世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法整合中心官網(wǎng)可知，他莫昔芬的DDD為20 mg，托瑞米芬為60 mg[6]。由此計(jì)算兩者的DDDs、DDC，見圖3—4。他莫昔芬的DDDs在2015—2018年較為穩(wěn)定，但受其供應(yīng)狀態(tài)影響，2019年其DDDs出現(xiàn)明顯下降；另一方面，由于單價(jià)增長導(dǎo)致其2019年的DDC出現(xiàn)顯著增加，表明患者用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。托瑞米芬的DDDs在2017年前低于他莫昔芬，之后反超并明顯高于后者，反映出臨床對(duì)于兩者選用趨向性改變。托瑞米芬的DDC逐年降低，但仍顯著高于他莫昔芬，在費(fèi)用方面不如后者有優(yōu)勢(shì)；其中，托瑞米芬60 mg規(guī)格對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較40 mg規(guī)格更重，選用時(shí)需多加考慮。

圖3 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的DDDs及變化趨勢(shì)Fig 3 DDDs and changes of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

圖4 2015—2019年上海市15家三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的DDC及變化趨勢(shì)Fig 4 DDC and changes of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

3 討論

他莫昔芬作為第1代SERM類藥物，早在1977年即被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于圍絕經(jīng)期激素受體陽性的晚期乳腺癌患者的治療。近年來的研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌患者，采用他莫昔芬治療5～10年可明顯改善生存率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[7-9]；雖然與標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用他莫昔芬5年相比，延長治療后子宮內(nèi)膜惡性腫瘤累積風(fēng)險(xiǎn)從1.5%增至3.2%，但臨床數(shù)據(jù)提示，對(duì)無癥狀患者進(jìn)行常規(guī)子宮內(nèi)膜監(jiān)測(cè)并沒有明顯益處[10-11]。

托瑞米芬為他莫昔芬氯乙基衍生物，可競爭性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)mRNA和蛋白質(zhì)合成，阻止惡性腫瘤細(xì)胞增殖分化；相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高劑量托瑞米芬還可發(fā)揮非雌激素依賴性抗腫瘤效果[12]。既往臨床研究結(jié)果表明，早期、晚期乳腺癌患者應(yīng)用托瑞米芬與他莫昔芬都具有相似的有效性和安全性[13-16]。因此，當(dāng)抗雌激素方案適用時(shí)，托瑞米芬可作為他莫昔芬的合理替代品。

一項(xiàng)關(guān)于不同基因亞型中國女性乳腺癌患者應(yīng)用他莫昔芬與托瑞米芬獲益比較的臨床研究結(jié)果提示，托瑞米芬可能對(duì)于特定患者具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。在50例CYP2D6*10T/T基因型患者中，托瑞米芬組患者的5年無病生存率顯著高于他莫昔芬組(90.9%與67.9%比較，P=0.031)；而在其余170例CYP2D6*10C/C或C/T基因型患者中，托瑞米芬組、他莫昔芬組患者5年無病生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(89.2%與85.1%比較，P=0.188)[17]。一些較小樣本的臨床研究偶有提及托瑞米芬組患者骨折發(fā)生率較高，而血脂相關(guān)指標(biāo)改善情況較好[18-19]。另外，雖然托瑞米芬總體藥品不良反應(yīng)發(fā)生率與他莫昔芬相當(dāng)，但有Meta分析結(jié)果表明，常規(guī)劑量托瑞米芬在血栓事件、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、月經(jīng)失調(diào)以及發(fā)熱伴或不伴寒戰(zhàn)等發(fā)生率方面均優(yōu)于他莫昔芬，在用藥選擇時(shí)可參考[20]。

本研究結(jié)果顯示，近年來他莫昔芬處方數(shù)構(gòu)成比逐年降低，托瑞米芬已取代他莫昔芬成為上海市三級(jí)甲等醫(yī)院乳腺癌治療中選用最多的SERM類藥物，但其在醫(yī)保給付和DDC方面不具有優(yōu)勢(shì)，臨床推薦用藥時(shí)，需結(jié)合患者情況，綜合考慮各方因素，不可隨波就勢(shì)。本研究中，托瑞米芬40 mg規(guī)格雖然在DDC方面明顯優(yōu)于60 mg規(guī)格，但其處方數(shù)及銷售金額遠(yuǎn)低于后者，具體原因有待進(jìn)一步調(diào)查分析。另外，本研究尚存在不足之處，如涉及藥物種類較少、患者可能存在聯(lián)合用藥以及對(duì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的解釋具有一定局限性等，在后續(xù)工作中將擴(kuò)大數(shù)據(jù)調(diào)取范圍，全面、深入分析各類乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物在臨床應(yīng)用的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性。藥師在日常工作中可建立長期隨訪機(jī)制，做好患者用藥教育及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，在促進(jìn)合理用藥的同時(shí)獲取真實(shí)世界數(shù)據(jù)，為臨床治療決策提供理論支持及參考。