鮑美霜 王潔

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟病;鐵代謝;鐵調(diào)節(jié);腎性貧血;治療

中圖分類號：R692 ? 文獻標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.013

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）已成為威脅人類健康的世界難題，影響全世界超過10%的人口[1]，貧血是慢性腎臟病最常見的并發(fā)癥，紅細(xì)胞生成素（EPO）的不足和鐵的缺乏是發(fā)生腎性貧血的兩大基石。重組人紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治療腎性貧血是有效的，然而，高劑量的rHuEPO可能增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險。鐵對紅細(xì)胞生成至關(guān)重要，缺鐵性貧血是磷酸性激素成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）的有效刺激劑，貧血可刺激人類骨骼中FGF23 mRNA的產(chǎn)生，而FGF23升高與CKD患者死亡的概率增加了6倍以上有關(guān)，CKD患者的鐵利用率管理可能會轉(zhuǎn)化為礦物質(zhì)代謝的可調(diào)節(jié)結(jié)果[2]。流行病學(xué)及臨床試驗結(jié)果證實，CKD患者體內(nèi)普遍存在鐵穩(wěn)態(tài)受損[3]，了解鐵代謝異常對治療腎性貧血具有重要意義。

1 鐵的代謝

鐵是維持生命的重要微量元素，具有作為電子供體和電子受體的獨特能力，參與細(xì)胞呼吸、氧的運輸和儲存以及能量代謝[4]。食物中的鐵主要以Fe2+的形式被十二指腸系膜細(xì)胞吸收，并受在腸上皮細(xì)胞頂端膜刷狀緣表達(dá)的二價金屬轉(zhuǎn)運子1（divalent metal transporter 1，DMT1）介導(dǎo)[5]。吸收入胞的鐵可直接用于固有的細(xì)胞代謝，大多數(shù)鐵被輸送到骨髓中用于紅細(xì)胞的產(chǎn)生，較少的鐵被輸送到其他組織進行基本的細(xì)胞代謝過程，多余的鐵則被輸送到肝臟儲存[6]。儲存在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Fe2+受機體調(diào)節(jié)釋放入血，被銅藍(lán)蛋白氧化后與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，運輸?shù)浇M織各個細(xì)胞中被利用，鐵的吸收與調(diào)節(jié)如圖1。十二指腸上皮細(xì)胞的刷狀緣大量表達(dá)血紅素載體蛋白1（heme carrier protein，HCP1），介導(dǎo)腸細(xì)胞對血紅素的吸收。CKD患者的鐵代謝與正常人相仿，但由于食欲欠佳、腸吸收功能不良、反復(fù)失血以及因eGFR下降、微炎癥狀態(tài)、鐵調(diào)素（hepcidin，Hepc）、透析材料的不相容性等，CKD患者普遍存在不同程度的鐵缺乏及鐵代謝異常。

2 鐵的調(diào)節(jié)

鐵的調(diào)節(jié)主要通過調(diào)節(jié)吸收來完成，目前認(rèn)為，EPO、慢性炎癥、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）等多種因素參與鐵調(diào)節(jié)過程，但鐵調(diào)素是調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[7]。

2.1 鐵調(diào)素與鐵代謝

Hepc是2000年發(fā)現(xiàn)的一種由肝臟合成并分泌的富含有半胱氨酸的抗菌多肽，其通過減少小腸對鐵的吸收，抑制鐵貯存細(xì)胞（如肝細(xì)胞、腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的鐵外排，導(dǎo)致鐵與鐵蛋白結(jié)合的積累，負(fù)性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡[9]，在鐵的代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。鐵調(diào)素可抑制腸道鐵吸收，出現(xiàn)循環(huán)鐵降低、單核巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵增加，而低水平的鐵調(diào)素可促進單核巨噬細(xì)胞釋放鐵。Hepc水平隨CKD的嚴(yán)重程度逐漸增加，透析前CKD患者升高2～4倍，透析患者Hepc增加6～9倍。Hepc的表達(dá)受鐵負(fù)荷和炎癥刺激的影響，貧血、缺氧和EPO可抑制其生成[10～11]。鐵主要是通過激活BMP6-HJV-SMAD信號通路刺激Hepc表達(dá)。肝細(xì)胞感知到鐵儲存后，肝臟就會產(chǎn)生骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-6，并通過BMP/小母細(xì)胞對抗鐵血紅蛋白（SMAD）介導(dǎo)的信號通路上調(diào)鐵調(diào)素[3]。鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)對鐵進入體循環(huán)至關(guān)重要，鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，導(dǎo)致復(fù)合物內(nèi)在化和降解，有效減少鐵從巨噬細(xì)胞釋放并防止十二指腸鐵吸收。SUN等人[12]開發(fā)的改良腺嘌呤誘導(dǎo)腎臟疾病模型發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腺嘌呤處理的大鼠中LDN-193189（以前被證明能降低嚙齒類動物的Hepcidin水平）降低了肝臟Hepcidin mRNA的表達(dá)，Hepcidin抑制劑可能提供一種新的治療策略，以提高CKD患者紅細(xì)胞生成的鐵的利用率。

2.2 EPO與鐵代謝

EPO作用于骨髓中的紅系造血祖細(xì)胞，可促進紅細(xì)胞產(chǎn)生和鐵吸收[13]。動物研究[14]發(fā)現(xiàn)，rHuEPO治療以劑量依賴性方式誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成并增加轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，且在EPO的刺激下，紅細(xì)胞在生成過程中會分泌紅鐵酮，紅鐵酮的主要作用是抑制Hepc的生成，從而促進腸道鐵的吸收和儲存鐵的釋放[15]。

2.3 炎癥與鐵代謝

隨著CKD的進展，白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性細(xì)胞因子水平增加。炎癥通過多種途徑[16]，如IL-1β和IL-6通過JAK/STAT3途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過SMAD1/5/8和CREB/CREBH激活鐵調(diào)素啟動子活性等，增加鐵蛋白，上調(diào)鐵調(diào)素水平，抑制EPO的功能，從而導(dǎo)致血清低鐵血癥和組織高鐵蛋白血癥，降低了鐵的利用率，這是功能性缺鐵發(fā)生的基礎(chǔ)[3，17]。

2.4 低氧誘導(dǎo)因子與鐵代謝

低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是一種轉(zhuǎn)錄因子，由 HIFα和 HIFβ亞基組成，其通過增加蛋白裂解酶-2、EPO、EPO受體、DMT1、十二指腸細(xì)胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB）、轉(zhuǎn)錄基因（transcription factors，TF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（trans-ferrin receptor，TFR）的表達(dá)及阻斷BMP-6/SMAD信號通路等途徑促進鐵的吸收、轉(zhuǎn)運、釋放及利用[18]。體內(nèi)實驗[19]表明，予HIF治療后，Hepc水平受抑制，TIBC顯著增加，血清鐵水平升高，HIF還可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)，從而提高了鐵的利用率。

2.5 其他

成熟成纖維細(xì)胞分泌的生長分化因子15（GDF-15）參與鐵調(diào)素的代謝，被鑒定為鐵調(diào)素抑制因子，因此可能間接參與鐵的代謝。有報道稱[20]，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）可能通過炎癥反應(yīng)參與鐵的調(diào)節(jié)和代謝。

3 腎性貧血的治療

直到上世紀(jì)80年代末，腎性貧血的糾正取決于輸血，但輸血本身具有傳播病毒和非病毒感染的風(fēng)險。紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）聯(lián)合鐵劑的治療是目前普遍采用的治療方法，ESAs如rHuEPO直接補充內(nèi)源性EPO的不足，但其低反應(yīng)性是治療腎性貧血的一重大難題，其中鐵缺乏是最常見的原因。低氧誘導(dǎo)因子作為一種新型治療藥物，將腎性貧血的治療帶入新的時代。

3.1 ESAs

腎性貧血的主要原因是腎間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生EPO不足，ESAs以激活EPO受體的方式促進骨髓紅系造血，第一代包括兩種短效rHuEPO（EPOα與EPOβ），是我國目前使用的ESAs治療藥物，第二、第三代尚未在我國上市。rHuEPO的治療可基本消除嚴(yán)重的貧血，但幾十年的臨床實際應(yīng)用中，rHuEPO已從小劑量治療嚴(yán)重貧血發(fā)展到大劑量治療輕、中度貧血，盡管增加劑量，仍有相當(dāng)一部分患者未達(dá)到國際指南建議的Hb指標(biāo)，即Hb目標(biāo)值為110～120 g/L，建議≤130 g/L，EPO難治性貧血常見于腹膜透析患者（76.6%）[21]，缺鐵是重要原因。有動物實驗[22]表明，rHuEPO的低反應(yīng)性與全身及腎臟炎癥狀態(tài)有關(guān)，而近年來研究發(fā)現(xiàn)某些CKD患者的血清出現(xiàn)了EPO受體抗體，rHuEPO低反應(yīng)原因復(fù)雜，機制尚未完全明了，研究[23]表明，ESAs耐藥率較高與死亡率增加相關(guān)。

3.2 HIF

HIF的降解受HIF-脯氨酰羥化酶（HIF-PH）調(diào)節(jié)，針對HIF-PH途徑的研究藥物為治療腎性貧血帶來了全新的選擇[24]。HIF可通過協(xié)同反應(yīng)刺激紅細(xì)胞生成，包括增加EPO產(chǎn)量、改善鐵代謝和鐵利用率，有效提升血紅蛋白[25～26]。羅沙司他（Roxadustat，F(xiàn)G-4592）作為全球首個HIF-PHI已率先完成Ⅲ期臨床試驗，并于2018年12月在我國率先上市治療腎性貧血，其Ⅳ期臨床試驗仍在隨訪觀察。羅沙司他在治療CKD非透析貧血患者也有顯著療效[27]，薈萃分析顯示[19，28]，羅沙司他可有效提高CKD透析患者的Hb、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、腸道鐵的吸收，并降低鐵調(diào)素，療效優(yōu)于EPO，但其理論上的致癌風(fēng)險和某些心血管安全問題仍需廣泛關(guān)注。

3.3 鐵劑

鐵是合成Hb的基本原料，予以充足的鐵補充，不僅可以明顯改善貧血，還可以減少rHuEPO的使用劑量，甚至有些患者不使用rHuEPO治療也能改善貧血，因此對CKD患者應(yīng)常規(guī)進行鐵狀態(tài)的評價，并根據(jù)鐵儲備狀況給予相應(yīng)的鐵劑治療。

3.3.1 鐵狀態(tài)的評價

目前常用鐵蛋白（SF）和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）作為評價鐵狀態(tài)的指標(biāo)，SF反映細(xì)胞內(nèi)的鐵濃度，TSAT為血清鐵與總鐵結(jié)合力的比值，反映鐵可利用水平。CKD患者既有絕對缺鐵，也有功能性缺鐵。絕對缺鐵是指鐵儲量嚴(yán)重減少或缺乏，而功能性缺鐵是指鐵儲量充足但可進入紅樣前體的鐵儲量不足[4]。目前全世界對鐵缺乏的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國際專家組建議[29]，絕對性缺鐵定義為SF<100 μg/L且TSAT<20%，功能性缺鐵為SF>100 μg/L且TSAT<20%。血清GDF-15是絕對性缺鐵性貧血（IDA）的潛在生物標(biāo)志物，而鐵調(diào)素水平可以預(yù)測CKD患者的功能性鐵缺乏[30]以及補鐵的有效性。過量的鐵可能通過破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)膜促進活性氧（ROS）的形成并導(dǎo)致氧化應(yīng)激，故了解鐵代謝情況顯得尤為重要。

3.3.2 鐵劑的治療

在CKD患者中，指南推薦，非透析貧血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、腹膜透析貧血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、血液透析貧血患者TSAT≤20%和（或）SF≤200 μg/L時需要補鐵。在進行補鐵前均應(yīng)積極尋找缺鐵的原因并盡可能糾正，補鐵方式目前有口服和靜脈兩種給藥途徑，近年來又出現(xiàn)經(jīng)透析液補充途徑，但尚未普及?？诜F劑有起效慢、胃腸道反應(yīng)大及患者依從性差等缺點，靜脈補鐵效果優(yōu)于口服補鐵[31]，而靜脈補鐵過敏反應(yīng)和低血壓發(fā)生率更高，故靜脈還是口服補鐵目前爭論頗多。以往認(rèn)為，靜脈補鐵可能會增加CKD患者感染風(fēng)險，氧化應(yīng)激，但越來越多的數(shù)據(jù)表明，CKD患者，特別是ESRD患者，積極合理的靜脈補充鐵劑有明顯療效，且與臨床上有意義的感染風(fēng)險和心血管事件增加無關(guān)[32～33]。MACDOUGALL等人[34]對2141名CKD患者進行盲點評估鐵劑治療試驗表明，積極使用大劑量靜脈注射鐵劑的治療與低劑量相比，可顯著降低死亡或重大非致命性心血管事件的風(fēng)險，并減少rHuEPO的使用劑量。一般而言，補鐵應(yīng)從口服鐵劑開始，但透析患者優(yōu)先推薦使用靜脈補鐵[35]。

4 小結(jié)

CKD患者普遍存在不同狀態(tài)的鐵缺乏，了解鐵代謝失調(diào)對于精確評估、預(yù)測治療反應(yīng)以及對慢性腎臟病貧血的有效和安全治療至關(guān)重要。適當(dāng)?shù)蔫F劑治療有益于提高Hb，同時減少EPO的使用及降低相關(guān)風(fēng)險，目前認(rèn)為靜脈補鐵比口服鐵劑療效更確切，但具體方式還需結(jié)合患者實際情況。目前臨床評價鐵狀態(tài)的生物標(biāo)志物有很多，然而，在慢性腎臟病中，這些指標(biāo)很多受腎衰竭和伴隨的炎癥影響，不能準(zhǔn)確反映鐵的真實狀態(tài)，鐵狀態(tài)的評估仍是挑戰(zhàn)。目前臨床rHuEPO治療腎性貧血的地位仍不可動搖，HIF的發(fā)現(xiàn)為腎性貧血的治療提供了全新的選擇，而針對改善鐵代謝如Hepcidin抑制劑等仍需進一步探索。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-12-07 修回日期：2021-01-01）

（編輯：潘明志）