何惠 宋捷 邵佳琪 文雪梅 夏俊凱 梁文波

[摘要]卵巢癌是女性常見且死亡率較高的惡性腫瘤之一。當前，標準的治療方案以手術為主，輔以化療的綜合治療。然而，卵巢癌晚期診斷率高達70%，大部分患者錯失了最佳手術時機。因此，內(nèi)科治療成為提高患者預后的重要方法，其目標是延長患者的無進展生存期（PFS）、提高患者生活質量。其中化療一直是主要的藥物治療手段，而且隨著對卵巢癌發(fā)病機制研究的深入，越來越多藥物顯示出良好的抗癌活性并在臨床治療中取得一定的進展，為卵巢癌患者提供新的治療手段，如靶向治療和激素治療。

[關鍵詞]卵巢癌;化療;靶向治療;激素治療

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0053-04

Research progress of drug therapy in the treatment of ovarian cancer

HE? Hui1??? SONG? Jie2??? SHAO? Jiaqi1??? WEN? Xuemei1??? XIA? Junkai1??? LIANG? Wenbo2

1. Xinhua Clinical College， Dalian University， Liaoning， Dalian 116021， China;2. Medical College， Dalian University， Liaoning， Dalian 116622， China

[Abstract] Ovarian cancer （OC） is one of the common malignant tumors in women with high mortality. At present， the surgery is the standard treatment method， supplemented by chemotherapy. However， the diagnosis rate of advanced OC is as high as 70%， and most patients miss the best operation opportunity. Therefore， medical treatment has become an important method to improve patients' prognosis， with the goal of prolonging patients' progression free survival （PFS） and improving patients' quality of life. Chemotherapy has always been the main drug treatment method， and with the in-depth study on the pathogenesis of OC， more and more drugs have shown good anti-cancer activity and made some progress in clinical treatment， providing new treatment methods for OC patients， such as targeted therapy and hormone therapy.

[Key words] Ovarian cancer; Chemotherapy; Targeted therapy; Hormone therapy

2020年全球卵巢癌新發(fā)病例達31萬，死亡病例有21萬，病死率居婦科癌癥之首[1]。目前，早期患者通過手術和化療，一般能獲得良好的預后。然而，卵巢癌發(fā)病隱匿，導致其晚期診斷率居高不下，以至于大部分患者錯失最佳手術時機，內(nèi)科治療成為提高這部分患者預后的主要途徑。近年來，化療和一些新的藥物（靶向治療、激素治療）治療策略均在卵巢癌臨床治療中取得一定進展。本文通過回顧這些藥物在卵巢癌治療領域的相關報道，整理文獻中的臨床理論和實驗數(shù)據(jù)，歸納其在臨床試驗中的有效性和安全性，總結各種藥物的優(yōu)勢和局限性，希望能為指導患者治療卵巢癌提供參考。

1化療

化療能有效殺滅癌細胞，術后化療可以減少腫瘤殘留病灶并降低腫瘤復發(fā)率，新輔助化療則可改善患者相關指標、縮小腫塊及轉移范圍，為無法手術的患者創(chuàng)造手術條件[2]。臨床上常用的化療藥物有鉑類、紫杉醇類、蒽環(huán)類和烷化劑，其中鉑類與紫杉醇類聯(lián)合是卵巢癌的標準化療方案。

然而，即使是在標準化療方案治療下，卵巢癌患者的總體緩解率也無法得到顯著改善。為了提高化療療效，有必要對其治療方式進行改進，如劑量密集型周療、腹腔熱灌注化療。劑量密集型周療是將標準化療方案中每3周進行一次的給藥方式替換成每周一次。然而，關于這種化療方式能否帶來無進展生存期（progression free survival， PFS）收益的觀點并沒有達成一致[3-4]。換言之，劑量密集型周療尚未形成優(yōu)勢。腹腔熱灌注化療是手術期間在高溫條件下進行的腹腔內(nèi)化療，具有藥代動力學上的優(yōu)勢——能在維持腹腔相對較高藥物濃度的同時減輕全身毒副作用[5]，聯(lián)合間歇性細胞減滅術比單獨手術能獲得更長的 PFS 和總生存期（overall survival， OS）[6]。隨著治療手段的更新，化療與新藥物聯(lián)合的組合化療可以發(fā)揮協(xié)同作用，達到超過累加的抗腫瘤效果，而且沒有增高不良反應發(fā)生率，是提高細胞毒作用的可行方法。例如化療聯(lián)合貝伐單抗的治療方案在隨機Ⅲ期臨床試驗中獲得了 PFS 收益的支持[7]，并且已成為許多國家的護理標準。

耐藥問題是化療的另一個挑戰(zhàn)，目前沒有被醫(yī)學界一致肯定的解決辦法，而且耐藥患者的治療選擇很少，導致復發(fā)性卵巢癌患者預后不佳。這時，需要充分考慮患者生活質量的問題，為其提供合適的治療方案。

2靶向治療

靶向治療是針對癌細胞特殊分子生物學特征而設計的治療手段，具有高效低毒的特性，不僅可以控制疾病的發(fā)展，還能改善生活，顯示出明顯的治療優(yōu)勢。其研究熱點集中在多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose） polymerase， PARP]抑制劑、抗血管生成藥物和免疫治療。

2.1 PARP抑制劑

10%～15%卵巢癌患者具有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）1/2突變[8]，這些突變會使癌細胞更容易發(fā)生 DNA 損傷事件。 PARP 抑制劑則可通過作用于 DNA 修復酶 PARP，使癌細胞發(fā)生潛在的 DNA 復制障礙，導致單鏈斷裂和（或）更嚴重的雙鏈斷裂，促使癌細胞死亡[9]。目前應用較多的該類藥物有奧拉帕利、尼拉帕利等。PARP 抑制劑的治療策略需要 BRCA 基因檢測結果的指導，而尼拉帕利具有更廣泛臨床適用性，其使用不依賴檢測結果，能使更多患者從中獲益[10]。臨床上多用于維持治療，可以顯著延長 PFS[11]。

2.2抗血管生成藥物

促血管生成因子如血管內(nèi)皮生成因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），具有促使血管生成的作用，進而促進腫瘤的增生和轉移[12]。這意味著作用于該類靶點的相關藥物具有抗腫瘤活性，而且?guī)缀踹m用于所有的實體腫瘤，在臨床實際應用中更具優(yōu)勢，代表藥物有貝伐單抗。

腫瘤與正常器官一樣依靠血管輸送的氧氣和營養(yǎng)物質維持新陳代謝。腫瘤細胞的瘋狂增殖造成其相對缺氧的狀態(tài)，而缺氧正是腫瘤血管生成的關鍵驅動因素。缺氧癌細胞分泌的 VEGF-A 通過其受體（VEGFR2）的介導，啟動腫瘤血管生成程序[13]，進而促進癌細胞的惡性增生和擴散。貝伐單抗是一種 VEGF 抑制劑，可通過競爭性結合 VEGFR2，阻斷這個開關來達到重塑血管系統(tǒng)和降低腫瘤負荷的目的。

數(shù)項Ⅱ期臨床試驗[14-15]顯示，貝伐單抗在卵巢癌患者中顯示出一定的單藥活性，臨床應答率為15.9%～21.0%，總人群的中位 PFS 和 OS 分別為4.4～4.7個月和10.7～17.0個月;不良反應如高血壓、蛋白尿、出血等，與其毒性譜一致。為了進一步驗證貝伐單抗的治療價值，在隨后的Ⅲ期臨床試驗中，將貝伐單抗與化療藥物聯(lián)合進行治療。結果顯示組合化療比單純化療獲益更多，可提高約2個月的 PFS 和20%的化療應答率[16]。值得注意的是，貝伐單抗可拮抗 VEGF 增加的血管通透性，減少腹水，減輕患者癥狀和降低治療難度，具有良好的治療價值[17]。

2.3免疫治療

免疫治療是全新的腫瘤治療方法，其將治療的重點從腫瘤本身轉移到宿主的免疫系統(tǒng)，通過激活免疫反應，產(chǎn)生持久的抗腫瘤作用[18]。免疫檢查點是免疫治療在卵巢癌治療上的研究熱點，通過抗體單獨或聯(lián)合阻斷細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白4或程序性細胞死亡1途徑介導的免疫抑制信號，恢復 T 細胞的正常功能，并誘導清除反應從而發(fā)揮抗腫瘤作用[19-20]。該類藥物有帕姆單抗、伊匹單抗。

在Ⅱ期臨床試驗中，免疫檢查點單藥治療顯示出適度的活性和可接受的耐受性[21-22]。更重要的是，免疫檢查點療效似乎與既往治療的次數(shù)和鉑敏感性不相關，并且具有持久反應的特性，或許能為鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者提供治療選擇，改善預后。然而相比在其他癌癥上的治療，免疫檢查點顯示出較低的單藥活性，其療效可能與檢查點的表達程度相關。目前的挑戰(zhàn)是優(yōu)化免疫檢查點藥物的療效，以擴大其臨床適用性。應對策略除了在生物標志物的選擇上，聯(lián)合治療或許是一個有效的方案，如抗血管生成藥物可以通過上調黏附分子的表達來增加腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的浸潤[23]，PARP 抑制劑通過累積 DNA 損傷增加腫瘤突變概率以增強對免疫檢查點的反應[24]。這些作用已經(jīng)在臨床前和早期臨床研究中顯示出來，期待進一步的驗證。

3激素治療

卵巢癌是一種激素依賴性惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與雌激素、促性腺激素釋放激素等激素的異常表達相關。因此，運用激素治療對這些激素進行調控，可達到治療的作用。而且激素類藥物的副作用小，是患者除了化療外的另一個選擇，在減輕癥狀、延緩疾病進展和提高生活質量方面顯示出良好的療效。

3.1抗雌激素藥物

流行病學研究指出雌激素過度暴露會增加患卵巢癌的風險。這是因為雌激素可通過其受體的介導，促進癌細胞有絲分裂并增加其轉移。研究顯示，可利用相關藥物拮抗其生物活性、下調雌激素受體的表達或下調體內(nèi)雌激素水平來阻斷雌激素反應，發(fā)揮治療卵巢癌的作用。該類藥物有選擇性雌激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體下調劑、芳香化酶抑制劑。這三種藥物的臨床活性相似，可互相作為耐藥患者的替代選擇。

3.2促性腺激素釋放激素類似物

促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）是一類人工合成的多肽類物質，主要通過兩方面發(fā)揮作用：①通過作用于腺垂體上的受體（GnRHR），并下調其表達，從而減少性激素的分泌，進而抑制激素依賴性腫瘤細胞的增殖;②與卵巢癌細胞表面的GnRHR結合，啟動下游信號轉導通路，發(fā)揮抗腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡作用。為了進一步擴大GnRHa的治療價值，在基礎研究中，常以GnRHa為載體結合細胞毒藥物，這樣的復合物能靶向作用于卵巢癌組織，以增強療效和減輕副作用，這個方法值得深入探究[25]。

4討論

綜上，化療能有效殺死癌細胞，在提高生存率方面具有顯著療效，是卵巢癌藥物治療的首選方案。但是對于晚期和復發(fā)患者，化療療效有限，而且在治療中容易出現(xiàn)耐藥問題和更嚴重的副作用。近年來，得益于對卵巢癌發(fā)病機制的解碼，許多藥物顯示出良好的抗腫瘤活性，不僅可以與化療聯(lián)合使用提高其療效，還能為化療不耐受和耐藥患者提供選擇。

在該類藥物中，抗血管生成藥物展現(xiàn)出較高的抗癌活性，如與化療聯(lián)合用于術后卵巢癌患者能增加其臨床緩解率。為了進一步提高患者的預后，可在化療緩解后使用 PARP 抑制劑進行維持治療，以提高 PFS，同時維持良好的生活質量。但部分患者因治療不及時、治療不規(guī)范、個體藥效差等原因而面臨復發(fā)問題。這時，化療仍然是復發(fā)患者的主要治療手段，但是復發(fā)患者的身體狀況一般都比較差，而且再次化療可能會面臨耐藥和更嚴重副作用的問題。此時，副作用較低的激素類治療藥物可為這部分復發(fā)患者提供另一個選擇，以穩(wěn)定疾病和改善生活。盡管上述方案在臨床治療中獲得了一定的成就，仍需開發(fā)新的有效治療策略以更好地提高患者的預后。免疫治療正是在該形勢下孕育而出的一種新的治療方法，可通過激活免疫系統(tǒng)以發(fā)揮持久的治療作用，具有廣泛的治療前景。目前免疫治療在卵巢癌治療中還處于探索階段，其治療價值還有待進一步驗證。

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（收稿日期：2021-07-02）