【摘要】目的 通過(guò)分析靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的急性腦梗死病例臨床資料找出其影響因素。方法 回顧性分析近5年于北京懷柔醫(yī)院靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的病人18例為觀察組，并選取同期年齡及性別相匹配的靜脈溶栓后無(wú)出血病人35例為對(duì)照組，對(duì)比兩組卒中嚴(yán)重程度、是否為大血管病變、腦白質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、冠心病、卒中史等危險(xiǎn)因素。結(jié)果 觀察組和對(duì)照組在卒中病情嚴(yán)重程度上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0.002，而兩組在是否為大血管病變、腦白質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、心功能不全、卒中史、高脂血癥、吸煙史、抗栓治療、來(lái)診時(shí)血糖、血壓水平等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05，Logistic回歸分析顯示調(diào)整年齡、大血管病變等混雜因素后，卒中嚴(yán)重程度是靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血獨(dú)立影響因素，P=0.02，OR=0.856，95%置信區(qū)間為0.751～0.975。結(jié)論 靜脈溶栓治療前卒中嚴(yán)重程度可能會(huì)影響溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生，對(duì)卒中病情嚴(yán)重者靜脈溶栓時(shí)應(yīng)提高出血警惕。

【關(guān)鍵詞】腦梗死，靜脈溶栓，癥狀性顱內(nèi)出血

前言：超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效確切、肯定，被多個(gè)大型試驗(yàn)證實(shí)，并被國(guó)內(nèi)外指南推薦。但靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生影響了醫(yī)務(wù)人員、患者及其家屬對(duì)治療策略的選擇。因此探討影響靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的影響因素尤為重要，筆者通過(guò)回顧性分析靜脈溶栓治療53例患者，找出癥狀性顱內(nèi)出血的影響因素，為急性腦梗死超早期靜脈溶栓提供依據(jù)，以期指導(dǎo)臨床治療。

1.方法：回顧性分析近5年于北京懷柔醫(yī)院進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者病歷資料，靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血者為治療組，匹配同期年齡及性別的靜脈溶栓治療后無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血患者為對(duì)照組，對(duì)比兩組卒中嚴(yán)重程度、是否為大血管病變、腦白質(zhì)疏松、發(fā)病到治療時(shí)間（onset-to-needle time，ONT）、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、卒中史、吸煙、高脂血癥、腎功能不全、病前是否抗栓治療、來(lái)診時(shí)血壓、血糖水平等之間是否有差異，將有意義的因素進(jìn)行Logistic回歸分析最終篩選出影響靜脈溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的因素。

1.1研究對(duì)象：選擇2015年1月-2021年1月就診于北京懷柔醫(yī)院的發(fā)病4.5h之內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療合并癥狀性顱內(nèi)出血的急性腦梗死患者18例為觀察組，選擇同期年齡及性別相匹配的靜脈溶栓治療后無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血患者35例為對(duì)照組。急性腦梗死診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)。排除資料不全患者。

1.2數(shù)據(jù)收集：收集患者的基線資料，包括人口學(xué)特征、既往史（包括高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房顫動(dòng)、既往卒中、高脂血癥、腎功能不全、抗栓治療）、溶栓前神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS評(píng)分）、是否為大血管病變、ONT、腦白質(zhì)疏松、來(lái)院時(shí)血壓值、血糖值等。

1.3sICH標(biāo)準(zhǔn)及腦白質(zhì)疏松評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參考ECASSII標(biāo)準(zhǔn)：靜脈溶栓治療后24h內(nèi)出現(xiàn)與臨床癥狀加重相關(guān)的顱內(nèi)出血且National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）評(píng)分增加≥4分。靜脈溶栓治療前應(yīng)用頭顱CT平掃檢查評(píng)估腦白質(zhì)疏松。采用改良的Van Swieten Scale（mVSS）進(jìn)行分級(jí)，0分（無(wú)白質(zhì)低密度）， 1分（限于鄰近側(cè)腦室的區(qū)域）和2分（融合的白質(zhì)從側(cè)腦室到灰質(zhì)的低密度）;通過(guò)求和獲得在每個(gè)半球的前部和后部頭部區(qū)域的兩個(gè)得分總計(jì)為mVSS總分，總得分范圍為0-8分：0分為無(wú)腦白質(zhì)疏松，1～4分為輕度腦白質(zhì)疏松，>4分為重度腦白質(zhì)疏松。

1.4靜脈溶栓治療方法：靜脈溶栓給與阿替普酶（愛(ài)通立，默沙東，生產(chǎn)廠家：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG）按0.9mg/kg（體重）靜脈輸注，最大劑量不超過(guò)90mg，其中總量的10%在1分鐘內(nèi)團(tuán)注，余下藥物的90% 1小時(shí)靜脈泵入完畢。

1.5統(tǒng)計(jì)方法：采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸模型，分析癥狀性顱內(nèi)出血的相關(guān)影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果：

觀察組18例病人中12例為男性，占觀察組66.7%，對(duì)照組35例病人中23例為男性，占對(duì)照組65.75。

2.1基本資料對(duì)比：觀察組與對(duì)照組之間在年齡、性別、高血壓、糖尿病、既往卒中史、冠心病、心功能不全、房顫、高血脂、吸煙、腎功能不全、抗栓史、ONT、來(lái)診時(shí)血壓、血糖、重度白質(zhì)疏松、大血管病變等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05，兩組間在治療前卒中嚴(yán)重程度上差異顯著，P=0.002。

2.2二元Logistic回歸分析：以癥狀性顱內(nèi)出血為應(yīng)變量，以靜脈溶栓治療前NIHSS評(píng)分、年齡、大血管病變與否為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示NIHSS評(píng)分影響癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生，P=0.020，而年齡、大血管病變與否并不對(duì)癥狀性顱內(nèi)出血產(chǎn)生影響，P>0.05。見(jiàn)表1。

3.結(jié)論：

卒中嚴(yán)重程度影響靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生，病情越重癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率越高。

4.討論

1995年自NINDS研究顯示超早期靜脈溶栓治療腦梗死有效以來(lái)，人們?cè)絹?lái)越重視此項(xiàng)治療，且靜脈溶栓簡(jiǎn)便易行，除高級(jí)卒中中心以外，初級(jí)卒中中心及基層醫(yī)院也可實(shí)施靜脈溶栓。但接受治療的患者在閉塞腦血管再通獲益時(shí)也要面臨著治療后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的考驗(yàn)。有研究顯示靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率約為6.4-8.8%，接受靜脈溶栓后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的住院病人死亡率為52.3%，這種風(fēng)險(xiǎn)要求醫(yī)務(wù)人員在實(shí)施靜脈溶栓治療前充分對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估，嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)癥及禁忌癥，以最大程度降低癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生，也促使人們對(duì)預(yù)測(cè)癥狀性顱內(nèi)出血因素不斷的研究。

指南中明確提出未控制好的高血壓、高血糖水平、血小板計(jì)數(shù)明顯降低、發(fā)病時(shí)間超過(guò)4.5小時(shí)、微出血數(shù)量等為靜脈溶栓禁忌癥或相對(duì)禁忌，NIHSS評(píng)分>25分也是癥狀性顱內(nèi)出血的高危因素。本組數(shù)據(jù)也證實(shí)了卒中病情嚴(yán)重性可能會(huì)增加治療后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生，單因素分析時(shí)顯示觀察組和對(duì)照組之間在NIHSS評(píng)分及卒中病情方面差異顯著，P=0.002，經(jīng)過(guò)調(diào)整年齡及大血管病變等混雜因素后，卒中病情嚴(yán)重性仍為影響癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生的獨(dú)立因素，P=0.02，OR=0.856，95%置信區(qū)間為0.751～0.975，即使本組數(shù)據(jù)NIHSS評(píng)分（觀察組平均為15.1±5.7分，對(duì)照組平均為9.7±5.7分）低于指南中提出的25分，但研究結(jié)果與指南是一致的，即卒中病情越嚴(yán)重，治療后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)越高。高NIHSS評(píng)分的缺血性卒中多為主干血管閉塞導(dǎo)致，梗死面積越大，基膜受損越重，出血可能性就越大，且腦水腫形成會(huì)導(dǎo)致腦血管受壓、局部腦組織缺血、血管壁損傷等，均可使溶栓后再灌注出血發(fā)生率增高。雖然NIHSS評(píng)分高的腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的機(jī)率增加，但時(shí)間窗內(nèi)仍具有積極治療的價(jià)值，血管內(nèi)治療也可能為其治療提供更有效的方法。

有研究表明高齡患者溶栓后sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至高齡患者被研究排除在外，但隨著研究的深入人們發(fā)現(xiàn)高齡患者靜脈溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)并不增加，本組數(shù)據(jù)也支持這點(diǎn)，無(wú)論是單因素分析還是Logistic回歸分析結(jié)果均為陰性。但筆者也進(jìn)行了縱向比較，近5年于北京懷柔醫(yī)院進(jìn)行靜脈溶栓治療全部病人約為600人左右，其中治療后癥狀性顱內(nèi)出血病人均為>60歲老年人，<60歲的病人尚未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的病例，如果去除匹配年齡條件可能結(jié)論會(huì)改變。這可能也提示隨著年齡增高，靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，但溶栓治療可降低80歲以上患者90天死亡率， 第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)（the Third International Stroke Trial，IST-3）提示雖高齡急性缺血性患者總體預(yù)后差，但不改變?nèi)芩ㄖ委煄?lái)的獲益?；谝陨现改咸岢龈啐g不是靜脈溶栓治療禁忌，經(jīng)仔細(xì)選擇的高齡患者同樣可從靜脈溶栓治療中獲益。

綜上所述，卒中病情可能對(duì)靜脈溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血產(chǎn)生影響，對(duì)于NIHSS評(píng)分高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行評(píng)估并與患方充分溝通，以達(dá)到醫(yī)患雙方共贏。

參考文獻(xiàn)：

[1]National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group： Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med 1995;333： 1581–1587.

[2]Hacke W， Kaste M， Fieschi C， von Kummer R， Davalos A， Meier D， et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke （ECASS II）. Lancet.1998; 352（9136）：1245–1251.

[3]Hacke W， Kaste M， Bluhmki E， Brozman M， Dávalos A， Guidetti D， et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359：1317–1329.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2018， 51：666-682.

[5]Powers WJ， Rabinstein AA，Ackerson T，et al. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke， 2018， 49（3）：e46-e110.

劉曉微，女，滿族，遼寧省興城市人，工作單位：北京懷柔醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，副主任醫(yī)師，碩士研究生，研究方向：腦血管病。E-mail：moonlight000123@sina.com，地址：北京市懷柔區(qū)永泰北街9號(hào)院，