滕敏 曾妮 覃捷 萬(wàn)里凱 黃泰帥

【摘要】目的：探討在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）人類輔助生育中采用短效長(zhǎng)方案治療發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）患者基礎(chǔ)狀態(tài)下的相關(guān)因素。方法回顧性分析2015～2020年在我院生殖中心行IVF-ET治療中采用短效長(zhǎng)方法超控制性促排卵的3887例不孕癥患者進(jìn)入周期前的一般臨床資料，如年齡、身高、體重、基礎(chǔ)性激素、抗穆勒氏抗體（AMH）、竇卵泡數(shù)（AFC）等指標(biāo)，按治療后是否發(fā)生OHSS分為OHSS組（實(shí)驗(yàn)組）38例，未發(fā)生OHSS組（對(duì)照組）3849例，比較兩組間上述指標(biāo)的差異性。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組年齡小于對(duì)照組，AFC、AMH大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;身高、體重、BMI、基礎(chǔ)性激素指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論IVF-ET中采用短效長(zhǎng)方案患者發(fā)生OHSS基礎(chǔ)狀態(tài)下的因素主要與年齡偏低、高AMH、AFC數(shù)量多有關(guān)，在進(jìn)入周期治療前要密切關(guān)注上述指標(biāo)，以預(yù)防OHSS的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】卵巢過(guò)度刺激綜合征;體外受精-胚胎移植;短效長(zhǎng)方案;基礎(chǔ)狀態(tài);相關(guān)因素

【中圖分類號(hào)】R71 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）05-004-03

【ABSTRACT】Objective To investigate the related factors with basal station of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） in patients with short acting long protocol inIn Vitro Fertilization and EmbryoTransfer（IVF-ET）.MethodsThe general clinical data，such as age，height，weight，basic sex hormones，Anti-Mullerian hormone（AMH）， antralfollicle aount （AFC） and other indicatorsbefore entering the cycleof 3887 infertile patients who underwent controlled ovarian hyperstimulationwith short acting long protocol in the reproductive center of our hospital were retrospectively analyzed in 2015 to 2020.According to the occurrence of OHSS after IVF-ET treatment，38 patients were divided into the OHSS group （experimental group） and 3849 patients in the non-OHSS group （control group）.The differences of the above indicators between the two groups were compared. Results The age was yonger in the experimental group than those of the control group， AFC and AMH of the experimental group were higher than those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the indicators of height，weight，BodyMassIndex（BMI） and basic sex hormone （P>0.05）.ConclusionThe factors for the occurrence of OHSS in patients with short acting long protocol in the basal state are mainly related to low age， high AMH and large number of AFC. The above indicators should be closely paid attention to before entering the cycle treatment of IVF-ET to prevent the occurrence of OHSS.

【Keywords】Ovarian hyperstimulation syndrome，IVF-ET，short acting long protocol，basal station，Related factors

卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome， OHSS）是體外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and EmbryoTransfer，IVF-ET）中卵巢刺激的嚴(yán)重醫(yī)源性并發(fā)癥，與不孕癥治療中藥物促排卵治療相關(guān)，是一種卵巢明顯增大、性激素濃度較高、血管外滲出物積聚的綜合征[1]。在IVF-ET中，輕度OHSS發(fā)生率在20%-30%左右，中重度OHSS的發(fā)生率則為2-3%[2]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，OHSS的發(fā)生與年齡、體質(zhì)指數(shù)（BodyMassIndex，BMI）、抗穆勒氏抗體（Anti-Mullerian hormone，AMH），竇卵泡數(shù)（antralfollicle aount，AFC）等指標(biāo)相關(guān)[3-5]。目前，在刺激周期開始前預(yù)測(cè)患者OHSS風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床選擇合理促排方案，使患者在安全、穩(wěn)定的環(huán)境中獲得滿意的助孕結(jié)局是臨床關(guān)注所在。在 IVF-ET 的控制性超促排卵（COH）治療過(guò)程中，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能良好的患者，黃體期短效長(zhǎng)方案被認(rèn)為是 IVF COH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案[6]。因此，本研究擬通過(guò)對(duì)IVF-ET過(guò)程中使用短效長(zhǎng)方案中發(fā)生OHSS組與未發(fā)生OHSS組患者的基礎(chǔ)狀態(tài)下的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，旨在探討IVF-ET中采用短效長(zhǎng)方案COH患者發(fā)生OHSS的基礎(chǔ)狀態(tài)下的相關(guān)因素。

1資料與方法

1.1一般臨床資料及分組回顧性分析2015至2020年在我院生殖中心采用短效長(zhǎng)方案行IVF-ET助孕的3887例患者一般臨床資料，包括年齡、身高、體重、BMI等，按是否發(fā)生OHSS 分為兩組：OHSS組（以下稱實(shí)驗(yàn)組）及非OHSS組（以下稱對(duì)照組）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：采用短效長(zhǎng)方案行IVF-ET助孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除卵巢低儲(chǔ)備、卵巢低反應(yīng)患者。

1.3治療方案采用黃體期短效長(zhǎng)方案：（1）月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期黃體中期開始皮下注射短效GnRH-a 0.1mg/d 進(jìn)行降調(diào)節(jié);月經(jīng)不規(guī)律者，于月經(jīng)周期2-5 天開始用口服短效避孕藥，連用21天，服藥的第17-18天予降調(diào)。（2）降調(diào)時(shí)間一般約14-18天。（3）降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：雌二醇（Estradiol，E2）<50ng/L，卵泡刺激素（FollicleStimulatingHormone，F(xiàn)SH）<5 IU/L，黃體生成素（LuteinzingHormone，LH）<5 IU/L，子宮內(nèi)膜厚度<5mm，無(wú)功能性囊腫;（4）達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后給予促性腺激素（Gonadotropin，Gn）112.5—300U啟動(dòng);Gn后4-6 天后開始首次監(jiān)測(cè)，并根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整Gn劑量;（5） 當(dāng)超聲顯示2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到18 mm以上，或3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)17mm時(shí)，注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG），36～38 h 后取卵。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目及方法：患者于降調(diào)前1至2個(gè)月的月經(jīng)周期第 2-4 天空腹抽取少量靜脈血，使用羅氏cobas e 801電化學(xué)發(fā)光法分析儀檢測(cè)人絨毛膜促性腺激素（HumanChorionicGonadotropin，hCG）、AMH、基礎(chǔ)性激素包括FSH、LH、E2、泌乳素（Prolactin，PRL）、孕酮（Progesterone，P）、睪酮（Testosterone，T）。

1.5竇卵泡計(jì)數(shù)方法采用邁瑞DC-N6彩色超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)間為降調(diào)前1～2個(gè)月的月經(jīng)期第 2-4 天進(jìn)行檢查。檢查前囑患者排空膀胱與直腸，取截石位暴露外陰進(jìn)行檢查，探頭頻率6.5-9.0MHz，探頭涂抹少量耦合劑后套避孕套，緩慢置入陰道內(nèi)旋轉(zhuǎn)探頭對(duì)子宮及附件進(jìn)行多切面掃查，連續(xù)縱切及橫切掃查完整卵巢并記錄每側(cè)卵巢中所有直徑為2～9 mm的卵泡數(shù)量。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示;組間比較采用獨(dú)立樣本 t/t’ 檢驗(yàn);以 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床基線資料比較結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組年齡小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;身高、體重、BMI兩組間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），具體數(shù)值詳見(jiàn)表1。

2.3兩組間基礎(chǔ)性激素比較結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間性激素結(jié)果差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），具體數(shù)值詳見(jiàn)表2

2.3 兩組間抗穆勒氏抗體及竇卵泡數(shù)比較結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組的AMH、AFC明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體數(shù)值詳見(jiàn)表3。

3討論

臨床中根據(jù)hCG注射后發(fā)生OHSS的時(shí)間將OHSS類型分為早發(fā)型和晚發(fā)型，早發(fā)型多發(fā)生在hCG注射后9天內(nèi)，與促排卵治療有關(guān);晚發(fā)型多發(fā)生在9 天后，與早孕期內(nèi)源性hCG升高及外源性hCG黃體支持相關(guān);同時(shí)，根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查嚴(yán)重程度OHSS可分為輕度、中度、重度[1]。OHSS患者由于毛細(xì)血管通透性增加，血管內(nèi)大量液體轉(zhuǎn)移到腹膜腔和其他腔室，由此導(dǎo)致血液濃縮，許多重要器官的灌注減少，嚴(yán)重者可發(fā)生胸腔積液、急性腎功能不全和靜脈血栓栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患者生命[7]。因此，在IVF-ET患者在進(jìn)入周期治療前有效識(shí)別具有OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者，制定個(gè)性化促排方案及時(shí)予以系統(tǒng)的支持治療將有助于避免不良預(yù)后的發(fā)生。

女性卵巢儲(chǔ)備功能隨著年齡增長(zhǎng)而下降，高齡女性的卵母細(xì)胞非整倍體發(fā)生率增加，引起卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量同時(shí)下降[8， 9]。在IVF患者中，年齡偏小較年齡偏大的患者卵巢儲(chǔ)備功能好，其發(fā)生OHSS機(jī)率相對(duì)較高，因此可認(rèn)為年齡是OHSS的危險(xiǎn)因素，可用于預(yù)測(cè)OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);其中伴有AFC數(shù)量多、血清E2水平高和獲卵數(shù)多的年輕女性更容易發(fā)生OHSS[5， 10]。本組研究結(jié)果顯示采用短效長(zhǎng)方案促排卵行IVF-ET的患者發(fā)生OHSS組年齡明顯小于未發(fā)生OHSS組，與上述研究類似。說(shuō)明患者在IVF-ET采用短效長(zhǎng)方案COH治療中年齡同樣是影響患者發(fā)生OHSS的重要因素之一。

女性卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)如AFC、AMH在患者促排卵前有助于預(yù)測(cè)OHSS，其中AMH>3.36 ng/ml或AFC>24有很好的特異性和敏感性，現(xiàn)被常規(guī)用于促排卵治療前識(shí)別有OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者[11， 12]。此外，Malek Mansour Aghssa提出AMH預(yù)測(cè)OHSS的最佳臨界值為6.95 ng/ml，其敏感性為75%，特異性為84%，這一結(jié)論可能是由于該研究中OHSS組多囊卵巢綜合征患者數(shù)量較多導(dǎo)致[13]。本組資料顯示OHSS組患者AMH顯著高于未發(fā)生OHSS組患者，結(jié)合前人研究，可認(rèn)為在采用短效長(zhǎng)方案治療的人群中高AMH同樣是OHSS發(fā)生的影響因素，在進(jìn)入周期治療前可用于預(yù)測(cè)患者OHSS風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。多數(shù)研究表明，AFC是預(yù)測(cè)OHSS的重要指標(biāo)，了解AFC對(duì)規(guī)劃和管理輔助生殖助孕至關(guān)重要[5]。本研究結(jié)果顯示OHSS組AFC數(shù)量明顯多于對(duì)照組，提示在短效長(zhǎng)方案促排卵患者中，AFC也是發(fā)生OHSS風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，與先前的研究結(jié)果相似。還有學(xué)者研究結(jié)果顯示年齡、FSH、LH、E 2和T對(duì)AMH的預(yù)測(cè)有顯著作用，其中AMH與T呈正相關(guān)（r= 0.346，P <0.001）[3]。但本組研究結(jié)果顯示OHSS組與非OHSS組患者兩組間的T值差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P <0.05），可能與在我中心采用短效長(zhǎng)方案的患者中多囊卵巢綜合征患者較少有關(guān)。

綜上所述，從本研究得出的結(jié)果可認(rèn)為在IVF-ET中采用短效長(zhǎng)方案COH的患者發(fā)生OHSS基礎(chǔ)狀態(tài)下的因素主要與年齡偏小、AMH高和AFC數(shù)量多有關(guān)。在臨床進(jìn)入周期前要密切關(guān)注上述指標(biāo)，根據(jù)上述指標(biāo)選擇合理的治療方案以預(yù)防OHSS的發(fā)生，使患者在安全、穩(wěn)定的環(huán)境中獲得滿意的助孕結(jié)局。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉風(fēng)華， 楊業(yè)洲， 張松英， 等. 輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥診斷及處理共識(shí) [J]. 生殖與避孕， 2015， 35（7）： 431-439.

[2] Chen C D， Chen S U， Yang Y S. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome [J]. Best Pract Res Clin ObstetGynaecol， 2012， 26（6）： 817-827.

[3] Lv P P， Jin M， Rao J P， et al. Role of anti-Müllerian hormone and testosterone in follicular growth： a cross-sectional study [J]. BMC EndocrDisord， 2020， 20（1）： 101.

[4] Mathur R S， Akande A V， Keay S D， et al. Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome [J]. FertilSteril， 2000， 73（5）： 901-907.

[5] Sun B， Ma Y， Li L， et al. Factors Associated with Ovarian Hyperstimulation Syndrome （OHSS） Severity in Women With Polycystic Ovary Syndrome Undergoing IVF/ICSI [J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2020， 11，615957.

[6] Depalo R， jayakrishan K， Garruti G， et al.GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and embryo transfer（IVF/ET） [J].Reprod Biol Endocrinol，2012，10 ：26

[7] Blumenfeld Z. The Ovarian Hyperstimulation Syndrome [J]. VitamHorm， 2018， 107：423-451.

[8] Ata B， Kaplan B， Danzer H， et al.Array CGH analysis shows that aneuploidy is not related to the number of embryos generated [J]. Reprod Biomed Online， 2012， 24（6）： 614-620.

[9] Ng E H， Yeung W S， Fong D Y， et al. Effects of age on hormonal and ultrasound markers of ovarian reserve in Chinese women with proven fertility [J]. Hum Reprod， 2003， 18（10）： 2169-2174.

[10] Ma T， Niu Y， Wei B， et al. Moderate-to-severe ovarian hyperstimulation syndrome： A retrospective multivariate logistic regressio n analysis in Chinese patients [J]. Adv Clin Exp Med， 2020， 29（1）： 85-90.

[11] Jayaprakasan K， Chan Y， Islam R， et al. Prediction of invitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds in a prospective cohort of 1，012 women [J]. FertilSteril， 2012， 98（3）： 657-663.

[12] Lee T H， Liu C H， Huang C C， et al. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles [J]. Hum Reprod， 2008， 23（1）： 160-167.

[13] Aghssa M M， Tarafdari A M， Tehraninejad E S， et al. Optimal cutoff value of basal anti-mullerian hormone in iranian infertile women for prediction of ova rian hyper-stimulation syndrome and poor response to stimulation [J]. Reprod Health， 2015， 12：85.

基金項(xiàng)目：廣西壯族自治區(qū)科技攻關(guān)課題（10124001A-52）;廣西壯族自治區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生課題（Z2011474）;

參考格式：滕敏，女，漢，1983年11月生，廣西玉林人，本科，主管護(hù)師，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)與遺傳中心。

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院生殖與遺傳中心，南寧，530021