翟 鑫，管 頻，江 帆，馮光球，陳 娟，曾 敏，鐘春榮，吳從印，符武島

[海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院保健中心(老年醫(yī)學(xué)中心)四區(qū)，海口 570311]

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是導(dǎo)致人群死亡和衛(wèi)生保健資源消耗的重要原因之一，近年來其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)上升[1]。T2DM的病理生理復(fù)雜，主要是由于胰島素抵抗和胰島素缺乏導(dǎo)致[2]。糖尿病的并發(fā)癥多源于微血管和大血管病變，其中冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)是最常見的并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[3]。老年T2DM患者更易并發(fā)心血管疾病，因此防治老年T2DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生尤為重要[4]。相關(guān)研究顯示，脂代謝異常是促進(jìn)血管內(nèi)皮動脈粥樣硬化發(fā)展的主要原因，糖尿病患者胰島素抵抗導(dǎo)致大量富含三酰甘油(TG)的低密度脂蛋白不受抑制的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致脂代謝異常[5]。脂聯(lián)素是一種有效的抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、抗炎的脂肪因子，已有相關(guān)研究顯示與胰島素抵抗具有相關(guān)性[6]。目前有關(guān)胰島素抵抗與老年T2DM合并冠心病發(fā)病、脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性的研究較少。因此，本文對T2DM合并CAD、T2DM、CAD患者及健康體檢者的血清脂代謝指標(biāo)及脂聯(lián)素進(jìn)行檢測，分析其與胰島素抵抗的相關(guān)性，為相關(guān)疾病的診治及預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月在本院治療的72例T2DM合并CAD患者(T2DM并CAD組)，71例T2DM患者(T2DM組)，36例CAD患者(CAD組)及同期35例健康體檢者(健康組)作為研究對象(海南省人民醫(yī)院倫研[2021])。T2DM并CAD組中男43例，女29例；年齡60～85歲，平均(73.41±8.34)歲。T2DM組中男40例，女31例；年齡60～86歲，平均(72.66±8.54)歲。CAD組中男20例，女16例；年齡61～84歲，平均(74.75±9.71)歲。健康組中男20例，女16例；年齡60～83歲，平均(71.30±9.38)歲。4組研究對象性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]： 典型糖尿病癥狀(如多飲、多尿、多食、不明原因體重下降)加上隨機(jī)血糖大于或等于11.1 mmol/L，或加上空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L(無典型糖尿病癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn))。CAD診斷符合國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合專題組在1979年制訂的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)有明確的冠心病史，如心絞痛發(fā)作史，心肌梗死6個月以上，冠狀動脈造影結(jié)果陽性等；(2)心臟明顯擴(kuò)大；(3)心力衰竭反復(fù)發(fā)作；(4)排除其他心臟病或其他原因引起的心臟擴(kuò)大和心力衰竭，如風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓性心肌病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者伴有其他大血管并發(fā)癥，如腦血管、外周血管病變等；(2)患者伴有心腦血管、肝、腎等疾??；(3)在本研究開始前1個月患者發(fā)生過糖尿病危急重癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)等；(4)有精神系統(tǒng)疾病者。所有研究對象及其家屬簽署知情同意書，同意參與本次研究。

1.2 方法

1.2.1生化指標(biāo)測定

受試者于清晨空腹抽取5 mL靜脈血液，2 500 r/min離心5 min(SC2542型離心機(jī))，分離血清，置于-20 ℃條件下待檢。使用AU680型全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)進(jìn)行血清FBG、TG、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)水平的檢測，試劑均為配套試劑，嚴(yán)格遵循操作說明。

1.2.2脂聯(lián)素水平檢測

取2 mL空腹靜脈血，以3 600 r/min離心5 min，置于-80 ℃條件下待檢。使用ELISA試劑盒(南京生物世界科技有限公司)進(jìn)行同批測定，根據(jù)說明書操作。

1.2.3空腹胰島素(FINS)水平測定

使用Magkumi2000型全自動化學(xué)發(fā)光儀(深圳新產(chǎn)業(yè)公司)進(jìn)行血清FINS水平檢測，試劑均為配套試劑，嚴(yán)格遵循操作說明。

1.2.4胰島素功能評價

胰島素功能采用胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)進(jìn)行評價：HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組患者血糖、脂代謝指標(biāo)及脂聯(lián)素水平比較

T2DM并CAD組患者FBG、FINS、TG、FFA水平明顯高于其他3組(P<0.05)；而HDL-C和脂聯(lián)素水平明顯低于另外3組(P<0.05)；且T2DM并CAD組患者FBG水平明顯高于T2DM組(P>0.05)，脂聯(lián)素水平明顯低于T2DM組(P<0.05)，可排除血糖對組間脂聯(lián)素水平的影響。T2DM并CAD組患者HOMA-IR明顯高于其他3組(P<0.05)。T2DM并CAD組與T2DM組患者HOMA-IR均大于2.69，見表1。

表1 各組血糖、脂代謝指標(biāo)及脂聯(lián)素水平比較

組別nHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FFA(mmol/L)脂聯(lián)素(μg/mL)HOMA-IRT2DM并CAD組720.93±0.343.15±1.170.79±0.302.88±1.325.23±2.06T2DM組711.52±0.25a3.05±1.200.62±0.30a5.42±1.65a3.96±1.57aCAD組361.37±0.31a3.28±1.490.43±0.15a3.66±1.87a1.57±0.44a健康組351.61±0.37a2.83±0.520.27±0.08a7.37±1.85a1.27±0.36aF57.110.9938.0771.0277.68P<0.0010.398<0.001<0.001<0.001

2.2 T2DM并CAD組與T2DM組伴或不伴胰島素抵抗患者脂代謝指標(biāo)比較

以2.69作為切割點(diǎn)，T2DM并CAD組中HOMA-IR≥2.69的患者比例[81.94%(59/72)]高于T2DM組[71.83%(51/71)]。HOMA-IR≥2.69的T2DM并CAD組和T2DM組患者TG水平高于同組HOMA-IR<2.69者，HDL-C水平低于同組HOMA-IR<2.69者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HOMA-IR≥2.69的T2DM并CAD組和T2DM組患者FFA水平均高于同組HOMA-IR<2.69者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。HOMA-IR≥2.69的T2DM并CAD組患者脂聯(lián)素水平低于同組HOMA-IR<2.69者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但HOMA-IR≥2.69的T2DM組患者脂聯(lián)素水平與同組HOMA-IR<2.69者無明顯差異(P<0.05)，見表2。

表2 T2DM并CAD組與T2DM組伴或不伴胰島素抵抗患者脂代謝指標(biāo)及脂聯(lián)素水平比較

2.3 HOMA-IR與脂代謝變量的相關(guān)性分析

在所有受試者中，分析HOMA-IR與TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA、脂聯(lián)素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與TC(r=0.063，P=0.356)、LDL-C(r=-0.021，P=0.759)無明顯相關(guān)性，與TG(r=0.404，P<0.001)、FFA(r=0.480，P<0.001)呈正相關(guān)，與HDL-C(r=-0.382，P<0.001)、脂聯(lián)素(r=-0.300，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，見圖1。

圖1 HOMA-IR與各指標(biāo)散點(diǎn)圖

3 討 論

T2DM是CAD的主要危險因素，CAD是糖尿病患者最常見的死亡原因之一，糖尿病患者CAD患病率是非糖尿病患者的2～3倍[3]。胰島素抵抗被認(rèn)為是聯(lián)系T2DM和心血管疾病的重要因素。胰島β細(xì)胞功能和胰島素特性的改變是血脂異常、高血糖、高血壓、纖溶障礙和動脈粥樣硬化等代謝綜合征的基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致胰島素敏感性降低[9]。本研究分析了老年T2DM合并或不合并CAD患者胰島素抵抗與脂代謝的關(guān)系。

T2DM并CAD組患者FBG、FINS、TG、FFA水平及HOMA-IR明顯升高，HDL-C和脂聯(lián)素水平明顯降低，這與金勇等[10]及李勤學(xué)等[11]研究中老年T2DM合并CAD患者脂代謝水平變化結(jié)果類似。為了能夠準(zhǔn)確地采用HOMA-IR評估胰島素抵抗水平，選擇合適的切割點(diǎn)十分重要。根據(jù)中國流行病學(xué)調(diào)查，胰島素抵抗定義為HOMA-IR≥2.69(超過正常糖耐量受試者HOMA-IR的75%百分位數(shù))[12]。因此，本研究以HOMA-IR 2.69作為切割點(diǎn)，進(jìn)行分層分析后得出，不同的胰島素抵抗指數(shù)組患者TG、FFA、HDL-C和脂聯(lián)素水平有一定差異。在T2DM并CAD的老年患者中有胰島素抵抗者比例高于不合并CAD的T2DM患者。伴胰島素抵抗的T2DM合并CAD患者TG和FFA水平高于同組無胰島素抵抗者，HDL-C和脂聯(lián)素水平低于同組無胰島素抵抗者。而在不合并CAD的T2DM患者中，盡管伴有胰島素抵抗者FFA水平高于不伴有胰島素抵抗者，但是脂聯(lián)素水平無明顯差異，且均高于T2DM并CAD患者的脂聯(lián)素水平。提示在老年T2DM合并CAD患者中，胰島素抵抗主要與TG、FFA、HDL-C及脂聯(lián)素水平具有一定關(guān)系，并且脂聯(lián)素水平可能與T2DM合并CAD且伴有胰島素抵抗相關(guān)。該結(jié)果與孫琳等[13]研究報道中的老年T2DM合并CAD與胰島素抵抗的相關(guān)性基本一致。

進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與TG、FFA水平呈正相關(guān)，與HDL-C、脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。在以往的研究中，由持續(xù)炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙是由TG、FFA和LDL-C水平升高和HDL-C水平降低引起的，而HDL最終會改變肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素信號和葡萄糖攝取。肌肉和脂肪組織對葡萄糖的吸收不足會導(dǎo)致胰島素抵抗，或出現(xiàn)代償性高胰島素血癥。胰島細(xì)胞釋放過量的胰島素，試圖應(yīng)對血液中較高的血糖水平[14]。持續(xù)性高胰島素血癥使血清TG、FFA和LDL-C水平升高，并使血清HDL-C水平降低。以此形成惡性循環(huán)逐漸加重糖尿病患者的脂代謝異常和胰島素抵抗[15]。本研究納入另一個動脈粥樣硬化風(fēng)險的血清學(xué)標(biāo)志物脂聯(lián)素，發(fā)現(xiàn)在老年T2DM合并CAD患者中胰島素抵抗與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，與湯學(xué)軍等[16]報道的T2DM合并冠心病與胰島素抵抗的關(guān)系相符。脂聯(lián)素作為一種保護(hù)性的脂肪因子，其水平隨著體重的增加和心臟代謝疾病的存在而降低[16]。低脂聯(lián)素血癥與心血管事件的風(fēng)險增加有關(guān)[6]。但其機(jī)制尚不完全清楚，可能是由于脂聯(lián)素與FFA、脂肪細(xì)胞因子、炎性因子、激素分泌等密切相關(guān)，反映代謝能力，與高脂血癥所致細(xì)胞受損嚴(yán)重程度有關(guān)，特別是在內(nèi)臟脂肪沉積較多者，脂聯(lián)素基因表達(dá)受到抑制，其水平顯著下降[17]；此外，有臨床研究證實脂聯(lián)素與冠狀動脈病變支數(shù)和程度呈負(fù)相關(guān)[18]。然而，在T2DM合并CAD患者中相關(guān)機(jī)制和意義仍不清楚。本研究結(jié)果提示，在T2DM合并CAD患者中，HOMA-IR與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，這可能與T2DM患者易高發(fā)CAD密切相關(guān)。

綜上所述，老年T2DM合并CAD患者胰島素抵抗與脂代謝指標(biāo)及脂聯(lián)素水平相關(guān)，可為糖尿病、冠心病的發(fā)生、發(fā)展及病情預(yù)測提供一定的參考，為老年T2DM合并CAD患者的降糖治療及預(yù)后判斷提供理論依據(jù)。本研究仍存在一定的局限性，樣本量較小，未進(jìn)行長期隨訪觀察患者心血管事件的發(fā)生率；此外，由于脂聯(lián)素與多種疾病相關(guān)，如肝衰竭[19-21]、脂肪性肝病、慢性阻塞性肺疾病等，影響因素較多，是否能用于臨床常規(guī)檢測仍有待探討。因此，在以后的研究中，需進(jìn)行更大樣本量的研究，長期隨訪，進(jìn)一步探索脂聯(lián)素與T2DM患者合并或不合并CAD的關(guān)系及其影響因素。