朱會(huì)麗

摘要：盡管AML在兒童急性白血病中占15%～20%，但總體生存率仍存在風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、化療、輔助治療等局限性。但是，傳統(tǒng)療法在兒童患者中仍有一定的療效，可提高緩解率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。近幾年，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，包括AML相關(guān)信號(hào)途徑的異常激活、表觀遺傳修飾等靶向治療機(jī)制正在深入，這種靶向藥物可以針對(duì)特定受體及靶基因發(fā)揮作用，從而改善AML患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：急性髓系白血病;靶向治療;兒童

【中圖分類號(hào)】R733.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）08-345-01

急性髓系白血病（AML）是一種由造血干細(xì)胞異常分化、過(guò)度增生所致的惡性克隆病。近幾年來(lái)，對(duì)協(xié)作臨床團(tuán)隊(duì)的兒童進(jìn)行了連續(xù)治療。AML（OS）的存活率可達(dá)60%，5年不發(fā)生（EFS）可達(dá)50%。但常規(guī)化療在改善CR、減少術(shù)后復(fù)發(fā)、并發(fā)癥和相關(guān)治療并發(fā)癥方面效果不明顯。本文就AML的關(guān)鍵信號(hào)靶點(diǎn)、表觀遺傳修飾、其他治療機(jī)制和靶向治療藥物等方面作一綜述。

FLT3是一種酪氨酸激酶，在造血干細(xì)胞中高度表達(dá)，是一種十分重要的酪氨酸激酶，可與配體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡的作用。其中19.5%～28.5%為FLT3基因突變，跨膜區(qū)幾乎有一半發(fā)生突變，正因?yàn)榭缒^(qū)該基因突變導(dǎo)致FLT3基因異常激活，這與FLT3基因突變有關(guān)。

說(shuō)明該基因的變異比例與復(fù)發(fā)率和存活時(shí)間有關(guān)。TKI，酪氨酸激酶抑制劑，是一種廣泛應(yīng)用于臨床的靶向療法。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道FLT3-ITD抑制劑，如索拉非尼、米司他林、來(lái)他替尼等，但是它們的靶向性能不同于第二代的FLT3-ITD抑制劑。提示喹他替尼、阿糖胞苷、依托泊苷等聯(lián)用治療兒童白血病和淋巴瘤復(fù)發(fā)AML（TACL）。通過(guò)研究，喹他替尼在治療過(guò)程中有較好的療效。并且可以與其他已知藥物進(jìn)行比較，但其對(duì)兒童AML的效果仍有待進(jìn)一步研究。AML的發(fā)生、發(fā)展與其他靶點(diǎn)及相關(guān)通路有關(guān)，如突變、異常激活等，通過(guò)對(duì)AML的突變及異常情況的分析，可以為AML的治療提供一些思路。

對(duì)83例復(fù)發(fā)成人AML患者進(jìn)行了RAS-ERK信號(hào)途徑的曲馬替尼治療，結(jié)果顯示21%的患者能夠達(dá)到CR，這種效果顯示出了曲馬替尼在治療AML領(lǐng)域中具有的實(shí)力。它的第一期兒童AML試驗(yàn)正在進(jìn)行，因此還不能得到有效的結(jié)論證明其在兒童患者中的治療效果。JAK2突變?cè)贏ML發(fā)病及預(yù)后中起重要作用。Ruxotinib抑制劑在AML成年期患者中具有顯著療效，其治療效果得到了國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛認(rèn)可?，F(xiàn)在國(guó)際上也正在進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)，我國(guó)的相關(guān)研究試驗(yàn)工作也在穩(wěn)步的推進(jìn)當(dāng)中，兒童AML的效果有待于研究。另外，AZD1480作為一種ATP抑制劑，其作用機(jī)理以及作用方式目前還未能全部為科研工作者所熟知，尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，也是國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者研究的一個(gè)重要的方向。國(guó)內(nèi)外對(duì)于小分子抑制劑volasertib的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，且其效果要優(yōu)于其他同類藥品，這種激酶抑制劑的發(fā)展?jié)摿κ蔷薮蟮摹?/p>

1蛋白酶體抑制劑

酶體可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)蛋白降解，通過(guò)這種調(diào)節(jié)方式可以有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡。其活動(dòng)性的改變往往都伴隨著與腫瘤的發(fā)生，因此可以作為腫瘤發(fā)生的一個(gè)判斷依據(jù)。它的抑制劑干擾了細(xì)胞增殖的信號(hào)途徑，是一種值得關(guān)注的信號(hào)，目前在國(guó)際上已被廣泛研究的蛋白酶抑制劑為硼替佐米。在首次AML兒童中，硼替佐米與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相結(jié)合的第三期臨床試驗(yàn)顯示，它不能明顯改善病人的EFS和OS，而是增加了化療藥物的毒性。

2靶向治療進(jìn)展

FLT3-ITD 突變是 AML 中最常見的突變，與不良預(yù)后相關(guān)。索拉非尼是一種 FLT3 抑制劑，可以提高治療效果，但其反應(yīng)取決于同時(shí)發(fā)生的突變譜。同時(shí)突變會(huì)影響FLT3-ITD的臨床意義。其中，帶有NUP98-NSD1融合和/或WT1突變的FLT3-ITD表現(xiàn)非常差，與ITD等位基因頻率（AR）無(wú)關(guān)。鑒于 FLT3-ITD 與 WT1 和 NUP98-NSD1 之間的明顯重疊，一項(xiàng)研究分析了這些共存變體是否可以調(diào)節(jié)對(duì) FLT3-1 的反應(yīng)。結(jié)果顯示索拉非尼改善了HARITD+/WT1+患者的預(yù)后，而索拉非尼未能改善NUP98-NSD1+患者的預(yù)后。由于已在 HAR FLT3-ITD+ 患者中研究添加 FLT3 抑制劑，因此評(píng)估其對(duì)具有其他致癌基因突變的患者的影響對(duì)于確定哪些患者將從該策略中獲益最多至關(guān)重要。

FLT3抑制劑quizartinib（Q）的Quantum-R試驗(yàn)研究了FLT3-ITD突變?cè)诮邮?或挽救性化療（SC）后復(fù)發(fā)難治性AML的臨床預(yù)后。結(jié)果表明，與SC相比，0提高了存活率。 0+SC匯總分析顯示，在異基因HSCT之前，HSCT患者的生存率高于非移植患者，而細(xì)胞遺傳學(xué)CR（CRC）患者的生存期更長(zhǎng)。 HSCT 后恢復(fù)使用 0 與更好的生存結(jié)果相關(guān)，并且是可以耐受的。另一項(xiàng)研究分析了共突變和 FLT3-ITD 變異等位基因頻率 （VAF） 對(duì)復(fù)發(fā)性和難治性 AML 的 Q 或 SC 反應(yīng)的影響。CEBPA 突變與高 CRC 率和相對(duì)較長(zhǎng)的中位 OS 相關(guān)，并沒有什么做治療選擇。 與 SC 相比，NPM1 mut 患者的 CRC 發(fā)生率更高，但與 NPMIwt 相比，這并不意味著雙臂的生存期更長(zhǎng)。在挽救治療中，F(xiàn)LT3-ITD的等位基因負(fù)荷較高，這與中位OS相對(duì)較差有關(guān)。與sc相比，0提高了高FLT3-ITD VAF患者的生存率。

Olutasidenib （FT-2102） 是一種 IDH1m 抑制劑。一項(xiàng) 1 期劑量遞增和擴(kuò)展研究比較了單藥治療和與 AZA 聯(lián)合治療之間的深度臨床緩解和突變清除的誘導(dǎo)作用。該研究納入了78例IDHI患者，將新診斷的突變和復(fù)發(fā)難治性AML患者分為olutasidenib單藥（SA）組和olutasidenib聯(lián)合AZA（COMBO）組。結(jié)果表明，COMBO 組的治療耐受性良好。 SA組和COMBO組的總體緩解率（ORR）分別為39%和54%，CR率分別為15%和23%。 48例復(fù)發(fā)難治性AMIL患者中，SA組和COMBO組的中位生存時(shí)間分別為8.7以及12.3個(gè)月，ORR分別為39.56%和45.28%。 18例初診AML患者中，SA組和COMBO組的中位生存時(shí)間分別為8.8個(gè)月和未達(dá)到。在對(duì)治療有反應(yīng)的 AML 患者中，IDHI 突變清除率降低。

3結(jié)論

AML療法的最終目的是最大化患者生存期。針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性AML患者，靶向治療對(duì)預(yù)后有較大幫助。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳曉燕， 劉超， 吳文齊，等. 兒童CBFβ/MYH11陽(yáng)性急性髓系白血病的臨床特征及預(yù)后分析[J]. 國(guó)際兒科學(xué)雜志 2020年47卷11期， 811-813頁(yè)， ISTIC， 2021.

[2] 陳曉燕， 劉超， 吳文齊，等. 兒童非核心結(jié)合因子急性髓系白血病的療效及預(yù)后因素分析[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2020， v.22（05）：81-87.

[3] 吳穎， 崔蕾， 李靜，等. BCH-AML05方案治療兒童急性髓細(xì)胞性白血病的療效評(píng)估[J]. 中國(guó)循證兒科雜志， 2020， 015（002）：96-101.

[4] 易美慧， 郭曄. 兒童核心結(jié)合因子相關(guān)急性髓細(xì)胞白血病的細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常與預(yù)后[J]. 國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志， 2019， 042（002）：160-164.

[5] 閆悅， 李亞絨. 兒童急性髓系白血病合并帶狀皰疹1例[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2019， v.19（76）：288-288.

[6] 曹忠鈺， 白家英， 李澤，等. 以面癱為首發(fā)癥狀的小兒急性髓系白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 醫(yī)學(xué)信息， 2020（3）：190-190.

[7] 李曉文， 周越菡. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療研究進(jìn)展[J]. 右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2020， 042（001）：109-111，118.

[8] 金婷婷， 裴仁治. 兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2019， 16（004）：165-168.