郭宇，彭韶

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450000)

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是兒童于睡眠期間出現(xiàn)的異常呼吸節(jié)律現(xiàn)象，其特征為上呼吸道長時間部分阻塞或間歇性完全阻塞，影響睡眠期間的正常通氣和睡眠模式[1]。近年來，OSAHS在兒童中的發(fā)病率升高明顯，如不及時治療、糾正睡眠模式，則會影響患兒正常能量代謝、生長發(fā)育、精神狀態(tài)及學(xué)習(xí)生活，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腺樣體面容、生長發(fā)育遲緩、易激惹、學(xué)習(xí)成績下降。脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是由巨噬細胞、肥大細胞等分泌的新型炎癥標(biāo)志物[2]，外周血Lp-PLA2升高在成人OSAHS患者中常提示存在血管炎性反應(yīng)，并發(fā)動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加[3]，高Lp-PLA2和血脂水平可預(yù)測心腦血管風(fēng)險及不良預(yù)后[4]。但研究Lp-PLA2對兒童OSAHS疾病的發(fā)生進展的影響較為少見。通過研究OSAHS患兒外周血中Lp-PLA2的水平及脂質(zhì)代謝的情況，分析Lp-PLA2、血脂代謝情況與兒童OSAHS疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2020年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的OSAHS患兒151例，年齡3～13歲，平均(7.24±2.60)歲，其中男87例，女64例。

1.2 分組利用PSG記錄AHI，根據(jù)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會[5]對兒童OSAHS疾病嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，將收集的OSAHS患兒分為輕度組(5次·h-1≥AHI>1次·h-1)46例，年齡3～13歲，平均(8.07±1.51)歲，其中男27例，女19例；中度組(10次·h-1≥AHI>5次·h-1)51例，年齡3～13歲，平均(8.50±1.76)歲，其中男31例，女20例；重度組(AHI>10次·h-1)54例，年齡3～13歲，平均(7.89±2.02)歲，其中男29例，女25例。選擇50例同期于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢的健康兒童，作為對照組，年齡3～13歲，平均(7.63±2.51)歲，其中男26例，女24例。4組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，并提前告知兒童及家屬檢查目的取得對方同意，兒童家屬已簽知情同意書。

1.3 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1OSAHS患兒 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡3～13歲；② 8 h多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(polysomnography，PSG)記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)>1次；③伴有呼吸暫停、張口呼吸、打鼾、日間貪睡等癥狀。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心肺疾病；②其他嚴(yán)重睡眠障礙；③中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；④喪失自我控制能力的精神??；⑤服用阿片類藥物；⑥神經(jīng)肌肉疾??；⑦先天性顏面部畸形及外傷；⑧先天性呼吸系統(tǒng)發(fā)育不良；⑨遺傳代謝異常；⑩既往行上呼吸道手術(shù)等。

1.3.2對照組 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡3～13歲;②既往體健，無先天性、遺傳性、傳染性疾病，無使用激素等藥物史，無外傷、手術(shù)、輸血史；③生長發(fā)育與同齡兒相符，隨社會計劃免疫接種，無不良反應(yīng)；④精神智力正常，具有自我意識可正常交流。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①鼻塞、流涕、咽腔不適、咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道疾病癥狀；②張口呼吸、呼吸暫停、打鼾、日間嗜睡等睡眠障礙癥狀；③家族鼾癥史。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1一般資料采集 基礎(chǔ)信息：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓。臨床病史：主要癥狀、伴隨癥狀、既往史、生長發(fā)育史、家族史。

1.4.2PSG監(jiān)測 采用PSG(美國 Alice4及Sandman Elite)對OSAHS患兒進行連續(xù)8 h的睡眠呼吸監(jiān)測，由同一監(jiān)測人員進行操作及記錄，記錄AHI值。

1.4.3生化指標(biāo) 所有患兒入院完成PSG后采集晨起7:30至8:00空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血標(biāo)本3 mL，3 500 r·min-1離心10 min后，由全自動酶聯(lián)免疫分析儀檢測血清Lp-PLA2、 低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)水平，檢驗試劑盒分別來自于美國Rapidbio公司、天津康爾克生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 一般資料4組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較

2.2 生化指標(biāo)輕度組、中度組、重度組外周血Lp-PLA2、LDL、TG、TC高于對照組(P<0.05)；輕度組、中度組、重度組外周血HDL低于對照組(P<0.05)；重度組外周血Lp-PLA2、LDL、TG、TC高于輕度組、中度組(P<0.05)；重度組外周血HDL低于輕度組、中度組(P<0.05)；中度組外周血Lp-PLA2、LDL、TG高于輕度組(P<0.05)；中度組外周血HDL、TC較輕度組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組Lp-PLA2、LDL、HDL、TG、TC水平比較

2.3 OSAHS患兒生化指標(biāo)與AHI的相關(guān)性分析OSAHS患兒血清Lp-PLA2、LDL、TG與AHI呈正相關(guān)(P<0.05)，HDL與AHI呈負相關(guān)(P<0.001)。見表3。

表3 OSAHS患兒血清生化指標(biāo)與AHI的相關(guān)性

3 討論

OSAHS為慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)生發(fā)展主要是由狹窄或可折疊等上呼吸道的解剖學(xué)異常導(dǎo)致，同時伴有非解剖學(xué)因素，包括呼吸興奮閾值降低，呼吸驅(qū)動減退等[6]。OSAHS在學(xué)齡前兒童多表現(xiàn)為呼吸暫停、頻發(fā)覺醒、遺尿、虛汗；學(xué)齡期兒童則多表現(xiàn)為張口呼吸、間斷打鼾、異常的胸腹呼吸運動[7]。OSAHS患兒常因早期癥狀不明顯、特異性較低未能引起患兒家屬重視或出現(xiàn)誤診，后因長期睡眠呼吸紊亂影響正常能量代謝、免疫調(diào)節(jié)，出現(xiàn)腺樣體面容、生長發(fā)育遲緩、異常體質(zhì)量增長、胸悶等癥狀后才入院治療。

OSAHS是心血管病、腦卒中發(fā)病率及死亡率的獨立危險因素，Quan等[8]發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒長期氣道擴張受限或氣道提前關(guān)閉會導(dǎo)致夜間呼吸受限而出現(xiàn)慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)，CIH導(dǎo)致交感-迷走平衡紊亂使心率變異性增加，同時可導(dǎo)致鉀離子水平升高，去除高血糖、高血壓等疾病的影響，OSAHS嚴(yán)重程度的增加可使心血管病發(fā)病率及死亡率進一步提高。M?ller-Levet等[9]發(fā)現(xiàn)睡眠限制可改變外周血細胞基因表達，包括PRDX2、PRDX5等免疫細胞活化通路和SLC2A3、SGHLC25、ABCA1等脂質(zhì)代謝通路上調(diào)，當(dāng)睡眠受限加重可出現(xiàn)累積效應(yīng)，循環(huán)系統(tǒng)的慢性炎癥導(dǎo)致機體出現(xiàn)心血管疾病、代謝性疾病等病理狀態(tài)。

Lp-PLA2是由人PLA2G7基因編碼的一種鈣依賴性脂肪酶，主要由成熟的單核巨噬細胞、肥大細胞產(chǎn)生[10]。Northern印跡分析表明，當(dāng)組織或器官(如扁桃體、腺樣體、胸腺、胎盤)內(nèi)有大量巨噬細胞時能表達高水平的Lp-PLA2mRNA，該水平在單核細胞分化過程中可持續(xù)存在[11]。在低氧狀態(tài)下，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的氧自由基可激活Lp-PLA2活性[12]，激活后的Lp-PLA2在外周血循環(huán)過程中可與LDL和HDL生成炎癥復(fù)合物，形成炎癥級聯(lián)反應(yīng)[13]。Bonnefont-Rousselot等[14]發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在動脈粥樣硬化斑塊的壞死中心表達明顯升高，可將Lp-PLA2作為心血管疾病的獨立風(fēng)險指標(biāo)，并且用作臨床風(fēng)險預(yù)測的輔助手段。Bekci等[15]發(fā)現(xiàn)，男性O(shè)SAHS患者睡眠期間覺醒次數(shù)增加可出現(xiàn)Lp-PLA2、TG、TC升高(P<0.05)，Lp-PLA2水平與覺醒獨立相關(guān)(P=0.002)，夜間覺醒作為OSAHS直觀表現(xiàn)方式，OSAHS患者夜間覺醒增多，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加，心率加快、血管損傷加重，為OSAHS患者繼發(fā)心血管疾病提供血流動力學(xué)障礙依據(jù)。Moise等[16]發(fā)現(xiàn)，OSAS患者Lp-PLA2水平升高(P<0.05)，在患有代謝綜合征的OSAHS患者表現(xiàn)明顯，Lp-PLA2水平可與AHI呈正相關(guān)(P=0.015)，表明OSAHS患者Lp-PLA2等炎癥標(biāo)志物的增加可與內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)。OSAHS患兒體內(nèi)Lp-PLA2水平較對照組明顯升高，且隨AHI升高而升高，符合目前研究現(xiàn)狀，由于兒童仍處于生長發(fā)育階段，免疫調(diào)節(jié)機制尚不完善，對于OSAHS應(yīng)激反應(yīng)較明顯，Lp-PLA2水平升高，且長期OSAHS可使機體出現(xiàn)持續(xù)性損傷加重，出現(xiàn)免疫組織和器官代償性增生，使Lp-PLA2水平依賴性升高，心血管疾病風(fēng)險升高。

OSAHS患者由于夜間呼吸睡眠不穩(wěn)定出現(xiàn)食欲升高、運動量降低，其肥胖風(fēng)險及速度與健康人群相比日益提升。Karkinski等[17]發(fā)現(xiàn)同等BMI水平的OSAHS患者TG、TC、LDL水平明顯升高，HDL明顯降低(P<0.05)，表明OSAHS可通過胰島素敏感度降低、胰島素抵抗等在非肥胖患者的脂質(zhì)代謝障礙中起重要作用。Nadeem等[18]對OSAHS患者的一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者TG水平升高，HDL降低，且與AHI密切相關(guān)(P=0.001)，表明OSAHS患者HDL、TG水平的改變與CIH導(dǎo)致機體全身炎癥水平升高、白介素-1等促血管內(nèi)皮LDL、TG代謝的細胞因子生成增多有關(guān)，同時OSAHS嚴(yán)重程度增加，氧化物生成增多，脂肪細胞脂解，脂質(zhì)過氧化也可促進OSAHS體內(nèi)血脂異常代謝加重與累積。OSAHS患兒與對照組比較，結(jié)果顯示LDL、TG、TC水平明顯升高，且隨疾病嚴(yán)重程度升高而升高，HDL水平降低，隨疾病嚴(yán)重程度升高而降低，符合目前研究現(xiàn)狀，兒童由于神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)尚未完善，基礎(chǔ)代謝率較高，當(dāng)出現(xiàn)睡眠障礙時，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，且由于嗜睡、精神狀態(tài)低下，代謝減慢，出現(xiàn)惡性循環(huán)，出現(xiàn)代謝綜合征的風(fēng)險升高。

血清Lp-PLA2、脂質(zhì)代謝與OSAHS患兒疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究表明，OSAHS患兒存在慢性炎癥反應(yīng)及異常能量代謝，且隨著嚴(yán)重程度升高而加重。傳統(tǒng)OSAHS診斷存在耗時較長、操作復(fù)雜、舒適度低等缺點，患兒不易配合，可通過檢測外周血Lp-PLA2、血脂水平了解OSAHS患兒疾病進展、心血管疾病及代謝性疾病的風(fēng)險情況，為OSAHS患兒早期預(yù)防、病情診療、生活管理提供了方向。