趙媛媛，丁振江，田雅楠，付亞磊，樊 華，孟兵兵，錢(qián)人杰

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 承德 067000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)，是缺血性心臟病的急性表現(xiàn)，其包括了急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)兩種類(lèi)型。斑塊破裂是冠脈血栓形成的最常見(jiàn)原因也是導(dǎo)致ACS的常見(jiàn)病理改變，目前大量研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)過(guò)程已經(jīng)被確定為ACS的主要有害影響中介[1]。同時(shí)血脂的紊亂與粥樣斑塊的不穩(wěn)定性存在著密不可分的關(guān)系，高脂血癥更會(huì)加速心血管疾病的進(jìn)展[2]。Chemerin作為新型的脂肪因子，可以影響脂肪細(xì)胞的新陳代謝，同時(shí)也發(fā)揮著促炎的作用。因此，本研究將通過(guò)探討ACS患者外周循環(huán)血中脂肪因子Chemerin以及各個(gè)血脂比值之間的關(guān)系，以及它們與冠狀動(dòng)脈病變的程度的相關(guān)性，同時(shí)觀測(cè)它們對(duì)ACS的診斷效能，為臨床診療提供新的生物學(xué)參考指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象:本研究選自2019年7月至2020年1月于我院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)檢查符合納入標(biāo)準(zhǔn)者230人，其中ACS患者164例，包括AMI 77例(AMI組)，UA 87例(UA組)。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)的心臟病學(xué)會(huì)(AHA)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC)2014 年 ACS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。同期行冠狀動(dòng)脈造影檢查排除冠心病患者為對(duì)照組66例(即：冠狀動(dòng)脈主干或其主要分支管腔無(wú)狹窄或狹窄<50%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、近期卒中病史、血液疾病、自身免疫疾病、心肌病、嚴(yán)重心臟瓣膜病、房顫的患者(符合上述之一均予以排除)。

1.2方 法

1.2.1臨床資料收集:查閱所有入選研究對(duì)象的入院病歷，收集研究對(duì)象的臨床資料信息，包括人口學(xué)特征、化驗(yàn)及輔助檢查等相關(guān)資料，建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)。所有入選患者入院均簽署知情同意書(shū)，且本課題研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定:所有入選研究對(duì)象均于行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈穿刺途徑留取動(dòng)脈血5mL置于采血管中，然后以3000r/min離心15min，收集上層血清置于-80℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定外周循環(huán)血中脂肪因子Chemerin的含量。同時(shí)研究對(duì)象的血常規(guī)、肝腎功能、血脂等相關(guān)臨床指標(biāo)的檢測(cè)均于入院后采集靜脈血，由我院檢驗(yàn)科完成常規(guī)檢測(cè)。

1.2.3血脂比值的計(jì)算:利用甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)，低密度膽固醇脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c)高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c)臨床化驗(yàn)報(bào)告結(jié)果，計(jì)算出TC/HDL-c、TG/HDL-c、non-HDL-c/HDL-c、LDL-c/HDL-c、血脂綜合指數(shù)(LCI，TC×TG×LDL-c/HDL-c)，其中非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-c)即為T(mén)C與HDL-c的差值。

1.2.4冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)估:采用目前國(guó)際公認(rèn)的Gensini評(píng)分體系定量評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度，計(jì)算方法：冠狀動(dòng)脈狹窄積分：<26%計(jì)1分，26%～<51%計(jì)2分，51%～<76%計(jì)4分，76%～<91%計(jì)8分，91%～<100%計(jì)16分，血管完全閉塞計(jì)32分。不同病變的冠狀動(dòng)脈相應(yīng)系數(shù)：①左主干病變?yōu)?.0；②左前降支病變近段為2.5、中段為1.5、遠(yuǎn)段為1.0；二對(duì)角支分別為1.0、0.5；③左回旋支病變近段為2.5、中段為1.5、遠(yuǎn)段為1.0，鈍緣支為1.0；④右冠狀動(dòng)脈病變近段、中段、遠(yuǎn)段、后降支均為1.0。每支冠狀動(dòng)脈狹窄積分乘以其相應(yīng)系數(shù)為該血管積分，對(duì)于一支血管多處狹窄病變，應(yīng)按狹窄最嚴(yán)重處計(jì)算。所有病變冠狀動(dòng)脈積分之和即為該研究對(duì)象的Gensini積分。分值越高，則提示冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組、UA組、AMI組一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:通過(guò)表1可看出在年齡層面三組之間無(wú)明顯差異(P>0.05)，在是否吸煙、患高血壓病、糖尿病方面，三組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，其中AMI組吸煙者所占比例明顯高于UA組及對(duì)照組。在SBP、WBC、NEUT、LYMPH、MONO、TC、LVDd、TC/HDL-c、TG/HDL-c、LDL-c/HDL-c、Non-HDL-c/HDL-c、LCI、Chemerin上三組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)UA組TG/HDL-c值及LYMPH高于對(duì)照組與AMI組，除此之外上述指標(biāo)AMI組水平均高于UA組和對(duì)照組。而在HDL-c、EF中，ACS組低于對(duì)照組水平(P<0.01)。

表1 對(duì)照組UA組AMI組一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2不同Gensini組間循環(huán)血中血脂比值及Chemerin水平的比較:利用SPSS軟件將Gensini評(píng)分按照三分位法，分為低分組(0～9.5分，77例)，中分組(10～48分，78例)，高分組(>48分，75例)三組。采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較發(fā)現(xiàn)，Chemerin、TC/HDL-c、LDL-c/HDL-c、Non-HDL-c/HDL-c、LCI水平高分組明顯高于低分組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中Chemerin、LDL-c/HDL-c水平比較中，高分組與中分組之間差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而中分組的血脂比值及Chemerin水平雖均高于低分組，但在LCI比較上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在Chemerin、TC/HDL-c、TG/HDL-c、LDL-c/HDL-c、Non-HDL-c/HDL-c差異上則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同Gensini組間循環(huán)血中血脂比值及Chemerin水平的比較

2.3循環(huán)血中Chemerin、血脂比值與Gensini的相關(guān)分析:通過(guò)Spearman相關(guān)分析得出血脂比值、Chemerin水平均與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.388、0.147、0.401、0.388、0.289、0.385，P<0.05)，同時(shí)Chemerin水平與血脂比值中TC/HDL-c、LDL-c/HDL-c、Non-HDL-c/HDL-c也存在相關(guān)性(r=0.217、0.179、0.217，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 循環(huán)血中Chemerin 血脂比值與Gensini評(píng)分的相關(guān)性分析

2.4關(guān)于ACS多重危險(xiǎn)因素的回歸分析：以ACS為因變量，并把表1中一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(P<0.05)納入自變量，構(gòu)建二元Logistic回歸模型，采用向前選擇法逐步擬合模型(α入選=0.05，α剔除=0.1)。通過(guò)逐步校正，最終進(jìn)入模型的為Chemerin、性別、高血壓病、WBC、TC、HDL-c以上因素可作為ACS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)可看出男性的發(fā)生ACS風(fēng)險(xiǎn)是女性的8.64倍(P<0.01)，而患有高血壓病相對(duì)于無(wú)高血壓病者，發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=5.954，95%CI：2.327～15.239)。并且本研究中可有85.7%的ACS研究對(duì)象可用該模型來(lái)解釋?zhuān)?jiàn)表4。

表4 ACS二元Logistic多重危險(xiǎn)因素回歸模型

2.5循環(huán)血中血脂比值、Chemerin水平對(duì)ACS的診斷效能：Chemerin對(duì)ACS的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，ROC曲線下面積為0.716。(P<0.001，95%CI：0.649～0.783)。而Chemerin聯(lián)合TC/HDL-c、LDL-C/HDL-c的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，曲線下面積則提高至0.816。(P<0.001，95%CI：0.759～0.874)，見(jiàn)表5、圖1。

表5 血脂比值chemerin水平對(duì)ACS的診斷效能

圖1 聯(lián)合Chemerin及血脂比值對(duì)ACS的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是大多數(shù)心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，可引起心血管疾病的高負(fù)擔(dān)，脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥在AS的病理過(guò)程中占據(jù)了主導(dǎo)地位，這些過(guò)程之間的相互作用促進(jìn)AS的進(jìn)展[4]。多種數(shù)據(jù)表明，AS、不穩(wěn)定斑塊的形成、局部炎癥反應(yīng)已經(jīng)成為發(fā)生ACS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。

脂肪組織作為一種復(fù)雜且高度活躍的代謝和內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子，這些脂肪因子對(duì)碳水化合物和脂類(lèi)代謝有廣泛影響，并在炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙和AS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用這也是AS和相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)[6]。Chemerin作為一種新型脂肪因子，在肥胖和代謝綜合征狀態(tài)下水平會(huì)升高，而脂肪組織則是Chemerin產(chǎn)生的主要來(lái)源，Chemerin可以影響脂肪細(xì)胞的新陳代謝。最新研究表明，Chemerin也具有促炎的特性，在內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,ECs)生物學(xué)的背景下，Chemerin在ECs功能障礙和擾亂血管穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，其機(jī)制可能是Chemerin在增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，激活NF-κB，并通過(guò)NF-κB，絲裂原活化激酶和PI3K/Akt通路鼓勵(lì)單核細(xì)胞與ECs黏附方面發(fā)揮了促炎作用[7]。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin還參與免疫細(xì)胞的招募并在炎癥疾病的初始階段通過(guò)發(fā)育過(guò)程充當(dāng)各種免疫細(xì)胞之間的橋梁，同時(shí)它可以通過(guò)刺激SMC增殖和通過(guò)自噬遷移，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)重塑[8]。有相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示，Chemerin可增加AS斑塊中的脂質(zhì)積聚，并加劇斑塊的不穩(wěn)定性，其作用機(jī)制可能是通過(guò)p38mapk途徑介導(dǎo)的[9]。因此，這些因素不僅僅與斑塊的形成聯(lián)系密切，而且血管結(jié)構(gòu)重塑所致的血管叢易破裂出血也是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性的主要原因之一。本研究綜合了血脂及Chemerin水平在ACS人群中的表達(dá)，而血脂比值則更可以反映出血脂水平總體的動(dòng)態(tài)變化。因此，通過(guò)綜合分析發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C、TG/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C、LDL-C/HDL-C、LCI、Chemerin水平ACS組明顯高于對(duì)照組，且均與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度存在正相關(guān)性，與此同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)Chemerin水平與血脂比值中TC/HDL-c、LDL-c/HDL-c、Non-HDL-c/HDL-c存在正相關(guān)性，這更加系統(tǒng)化的證實(shí)了血脂水平失調(diào)和炎癥途徑雙重因素可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷方面的理念。并且Chemerin水平可作為預(yù)測(cè)發(fā)生ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.03，P<0.05)。另一方面，本次研究還通過(guò)描繪ROC曲線確定了Chemerin在預(yù)測(cè)ACS的發(fā)生的截?cái)嘀禐?19.00ng/mL，與聯(lián)合相關(guān)血脂比值所描繪出的ROC曲線下面積相仿。

因此，循環(huán)血中血脂比值及Chemerin水平在ACS發(fā)生中可能具有重要作用，可能作為輔助診斷ACS、評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的新方向，為臨床治療提供新靶點(diǎn)。另外，本次研究為單中心、觀察性的病例-對(duì)照研究，由于樣本數(shù)量有限，且尚需進(jìn)行隨訪、深入研究上述標(biāo)志物對(duì)于ACS的長(zhǎng)期的預(yù)后價(jià)值，對(duì)提前干預(yù)冠脈嚴(yán)重病變及在發(fā)生ACS的預(yù)防及以后的臨床工作提供的新的指導(dǎo)角度。