李 瀟，時(shí) 潔，張立偉

(1.湖北省恩施州中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000 2.湖北省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是我國常見的傳染性疾病，以及成為與艾滋病、肺結(jié)核、血吸蟲病并列的危險(xiǎn)最嚴(yán)重的四大傳染病。此病如不及時(shí)治療會(huì)發(fā)展成為肝硬化、肝癌。隨著生活方式的改變，在過去10年間我國非酒精性脂肪肝患者(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)人數(shù)也呈不斷增長趨勢，也成為不容忽視的公共衛(wèi)生問題[1]。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，有超過30%的CHB患者合并存在有NAFLD，此時(shí)患者肝細(xì)胞因酒精導(dǎo)致脂肪樣變性和肝細(xì)胞及毛膽管內(nèi)的瘀膽，病毒則致免疫調(diào)節(jié)紊亂引起的肝臟一系列病理變化，進(jìn)而臨床治療效果差。在臨床中對(duì)于此類患者治療目的主要是改善患者肝臟炎癥、壞死；阻止纖維化病變、減少肝臟失代償；避免患者病情進(jìn)展，從而改善患者生活質(zhì)量，提高生存率[2]。因此，本文選取2017年-2019本院收治的CHB合并NAFLD患者的臨床治療，通過恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，以此分析恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療對(duì)慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者臨床效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析選取本院2017年1月至2019年8月收治的CHB合并NAFLD患者146例，根據(jù)治療方式不同分為常規(guī)組(常規(guī)+恩替卡韋治療)與聯(lián)合組(恩替卡韋+多烯磷脂酰膽堿治療)。常規(guī)組68例，其中男41例，女27例，年齡35～78歲，平均年齡為(48.56±8.36)歲，病程1～24個(gè)月，平均病程(15.26±4.58)個(gè)月；聯(lián)合組78例，其中男49例，女29例，年齡35～78歲，平均年齡為(48.87±8.74)歲，病程1～24個(gè)月，平均病程(15.33±4.78)個(gè)月，研究對(duì)象一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均知曉并同意本次研究；②所有患者臨床資料、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室資料完整；③所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)：無飲酒史或飲酒折合乙醇量，男性每周<140g，女性每周<70g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、自身免性肝病等可以導(dǎo)致脂肪肝等特定的因素；肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷的病理改變。CHB診斷依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)：既往有乙型肝炎病史，或急性乙肝病程超過了6個(gè)月未愈；乙肝表面抗原陽性及乙肝病毒DNA陽性；肝功能檢查ALT持續(xù)或反復(fù)升高；肝組織學(xué)檢查有肝炎病變；超聲檢查，肝臟回聲增粗等改變等。④血清HBeAg陽性持續(xù)6個(gè)月以上；⑤未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者；②無法配合研究者；③臨床資料缺失者；④有相關(guān)治療藥物過敏者；⑤有其他影響本研究疾病者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：常規(guī)組：常規(guī)治療+恩替卡韋治療，根據(jù)患者年齡、病情等實(shí)際情況合理用藥。恩替卡韋(國藥準(zhǔn)字H20100130，蘇州東瑞制藥有限公司，規(guī)格：0.5mg/片)空腹服用(餐前或餐后至少2h)，成年人1d/次，1片/次。聯(lián)合組：在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿(國藥準(zhǔn)字H20057684，成都天臺(tái)山制藥有限公司)治療，每次456mg，3次/d。所有患者均連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標(biāo)：對(duì)比兩組患者治療后臨床效果、平均血小板體積(MPV)、血尿酸(BUA)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)、肝功能以及不良反應(yīng)情況。①臨床療效[5]：顯效：患者臨床癥狀消失，總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶下降75%以上或正常；有效：患者臨床癥狀減輕，總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶下降45%以上；無效：患者臨床癥狀、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并未改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②MPV檢測使用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(美國雅培全自動(dòng)五分類全血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀)；③BUA、TGFβ1、肝功能檢測使用比色法檢測應(yīng)，檢測儀器為7180型全自動(dòng)生化分析儀，肝功能指標(biāo)包括：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)。④不良反應(yīng)情況包括：腹瀉、胃部不適、皮疹等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效對(duì)比：治療后常規(guī)組臨床總有效率為75.00%，明顯低于聯(lián)合組(88.46%)，兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳情見表2。

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比n(%)

2.2兩組患者治療前后MPV、BUA、TGFβ1水平比較：治療前兩組患者M(jìn)PV、BUA、TGFβ1水平比較無差異(P>0.05)，治療后聯(lián)合組MPV、BUA、TGFβ1治療后水平降低差值明顯大于常規(guī)組，兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳情見表3。

表3 兩組患者治療前后MPV BUA TGFβ1水平比較

2.3兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較：在治療前兩組患者肝功能指標(biāo)比較無差異(P>0.05)，治療后聯(lián)合組AST、TBIL、ALB水平治療前后差值明顯大于常規(guī)組，兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳情見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較：在治療后常規(guī)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為1.47%，聯(lián)合組為2.56%，兩組間比較無差異(P>0.05)，詳情見表5。

表5 兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較n(%)

3 討 論

對(duì)于CHB治療關(guān)鍵在于最大限度的進(jìn)行抗病毒治療，是延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵所在，對(duì)患者預(yù)后有積極影響。CHB合并NAFLD患者肝臟細(xì)胞脂肪變性導(dǎo)致毛細(xì)膽管內(nèi)有膽汁淤積造成肝臟細(xì)胞受損，直接影響到臨床抗病毒治療[6]。目前對(duì)于CHB合并NAFLD患者如何治療并未有明確方案，也是目前病毒性肝炎鄰域待解決的問題。

恩替卡韋為臨床中最常使用的抗病毒藥物之一，在CHB患者治療中可抑制HBV復(fù)制，且副作用小、起效快、耐藥率低，可改善患者肝功能，使其成為臨床抗病毒治療的一線藥物，對(duì)提高患者生存率有積極意義[7]。文獻(xiàn)研究中表明，在乙肝肝硬化治療中相對(duì)于拉米夫定和阿德福韋酯恩替卡韋治療效果更好[8]。但在臨床治療中也發(fā)現(xiàn)，使用恩替卡韋不能完全阻止患者肝纖維化發(fā)展，尤其是在患者肝細(xì)胞脂肪病變超過30%時(shí)，會(huì)顯著降低恩替卡韋病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著患者脂肪變程度越重，其抗病毒能力就越弱。因此有學(xué)者提出同時(shí)用藥治療。多烯磷脂酰膽堿是在大豆中提取的磷脂精制作而成，可將膽固醇轉(zhuǎn)換成為移動(dòng)形式，增加高密度脂蛋白流動(dòng)性，其代謝、攝取膽固醇能力也隨之增加，可改善患者血液循環(huán)，避免肝細(xì)胞脂肪變性壞死。且對(duì)抑制肝纖維化發(fā)生有積極意義，在肝細(xì)胞修復(fù)細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜中磷脂有著重要的作用，可替換內(nèi)源性磷脂，并結(jié)合進(jìn)生物膜中來增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性，同時(shí)還可促進(jìn)機(jī)體其他器官膜的作用，減少自由基產(chǎn)生，增強(qiáng)超氧化物歧化酶和谷朧甘膚還原酶的活性[9]。因此，以恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，以多烯磷脂酰膽堿修復(fù)患者肝臟細(xì)胞防治肝細(xì)胞脂肪變性壞死，并利用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療，更好地減輕肝細(xì)胞損傷程度。

MPV屬于骨髓巨核細(xì)胞增生、代謝和血小板生成的參數(shù)，可為反映出機(jī)體血液循環(huán)中血小板成熟情況，和血小板酶活性、超微結(jié)構(gòu)、活化功能也存在一定相關(guān)性。近年研究中發(fā)現(xiàn)MPV是糖尿病一類代謝綜合征的預(yù)測因子，也是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素[10]。郭怡等[11]研究提出，MPV是CHB合并NFALD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測CHB患者血液中MPV表達(dá)情況可作為篩查NFALD的重要參考指標(biāo)。BUA水平上升可促進(jìn)脂肪組織炎癥、促氧化，在胰島素抵抗方面也發(fā)揮重要作用，在肝臟組織內(nèi)引起氧化反應(yīng)，以此激活NAFLD發(fā)病機(jī)制的“第二打擊”。有文獻(xiàn)研究提出，可能是BUA與CHB患者肝細(xì)胞脂肪變化關(guān)聯(lián)的機(jī)制所在[12]。TGFGβ1屬于轉(zhuǎn)化生長因子，能增加肝星狀細(xì)胞功能，誘發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)沉積從而參與肝硬化病程進(jìn)展中，在NFALD疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用。在本研究中利用恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可提高臨床治療效果，降低MPV、BUA、TGFβ1水平，延緩患者病情進(jìn)展，并且降低AST、TBIL水平修復(fù)患者腎功能。且兩組患者治療中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)治療進(jìn)度并不產(chǎn)生影響。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可降低CHB合并NFALD患者M(jìn)PV、BUA、TGFβ1水平，延緩病情進(jìn)展，改善肝功能，提高治療效果。