李聰穎，楊占江，杜廣清

(北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院康復(fù)藥學(xué)中心, 北京 100144)

藥物性肝損傷是指藥物在治療過程中造成的肝臟損傷，又被臨床稱為藥物性肝病。隨著我國醫(yī)藥市場(chǎng)的進(jìn)一步發(fā)展，治療疾病的各種藥物層出不窮，給患者的治愈帶來希望。但是也有部分藥物在治療疾病過程中會(huì)對(duì)肝臟造成不同程度的損害，其發(fā)病率在臨床上呈逐年上升趨勢(shì)[1]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，目前醫(yī)藥市場(chǎng)約有3萬種藥品，其中存在潛在的肝毒性高達(dá)1100多種，尤其是化療藥物，極易損害肝臟結(jié)構(gòu)及其功能，譬如肝臟細(xì)胞變性、壞死、脂肪組織轉(zhuǎn)化等，均會(huì)影響患者的持續(xù)治療，甚至降低其生存率。目前臨床上采用還原型谷胱甘肽治療藥物性肝損害，但經(jīng)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其療效欠佳[2]。有學(xué)者建議，與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合治療，以此增強(qiáng)療效，但臨床上關(guān)于還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合治療的研究較少，尚不清楚兩者聯(lián)合治療，是否能夠改善肝功能及減輕炎癥水平，故本次選取68例急性藥物性肝損害患者進(jìn)行研究，旨在探討還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對(duì)CRP，IL-6、PCT及肝功能的影響。現(xiàn)將其報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:研究2018年1月至2020年1月診治的68例急性藥物性肝損傷患者的臨床資料，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行1∶1配對(duì)分為對(duì)照組與觀察組，各34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)”[3]中關(guān)于急性藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③ALT或TBIL含量為標(biāo)準(zhǔn)值的2倍以上；④認(rèn)知功能正常，對(duì)本次使用藥物無禁忌癥及過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由酒精性、病毒性肝炎所引起的肝功能受損；②伴有嚴(yán)重惡性腫瘤，譬如胃癌、肺癌等；③伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙。68例受檢人員中男性35例、女性33例；年齡范圍41～72歲；BMI指數(shù)18～23；合并癥：高血壓共23例、糖尿病共20例、冠心病共11例、高脂血癥共14例。兩組一般資料比較齊同(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽(生產(chǎn)商：綠葉制藥集團(tuán)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20030002；規(guī)格：0.6g)治療，一次劑量1.8g，溶于0.9%氯化鈉注射液(生產(chǎn)商：石家莊四藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H13023201；規(guī)格250mL:2.25g)250mL，靜脈滴注，1次/d。療程為8周。觀察組予以還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿(生產(chǎn)商：成都天臺(tái)山制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20057684；規(guī)格：5mL/232.5mg)治療。還原型谷胱甘肽同對(duì)照組一樣。多烯磷脂酰膽堿一次劑量為465mg，溶于5%葡萄糖注射液(石家莊四藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H13022474；規(guī)格：250mL∶12.5g)250mL，行靜脈滴注，1次/d。療程為8周。

1.3觀察指標(biāo):①評(píng)估兩組C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase,GGT)、總膽汁酸(Total bile acid,TBA)。清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈3mL行生化檢測(cè)。其中，CRP采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)；IL-6與PCT采用羅氏免疫分析試劑盒檢測(cè)；TBiL、ALT、AST、GGT、TBA采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)。②評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)(過敏性皮疹、胃部不適、腹瀉)。③評(píng)估兩組患者的MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分，MELD評(píng)分公式：R=9.6×In(肌酐mg/dI)+3.8×In(膽紅素mg/dI)+11.2×In(INR)+6.4×病因(以膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，以其他原因?yàn)?)。R值越高表示風(fēng)險(xiǎn)越高，生存率越低。Child-Pugh評(píng)分：評(píng)分內(nèi)容包括一般狀況、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等，總分值為0～15分，以<5分表示正常，以5～6分表示A級(jí)(預(yù)后較好)，7～9分表示B級(jí)，10～15分表示C級(jí)(預(yù)后差)。

2 結(jié) 果

2.1CRP、IL-6、PCT比較:重復(fù)測(cè)量分析顯示，兩組CRP、IL-6、PCT的時(shí)點(diǎn)間、組間差異及時(shí)間與分組的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示，治療前，兩組CRP、IL-6、PCT比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的CRP、IL-6、PCT低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組CRP IL-6 PCT比較

2.2肝功能指標(biāo)比較:重復(fù)測(cè)量分析顯示，兩組TBiL、ALT、AST的時(shí)點(diǎn)間、組間差異及時(shí)間與分組的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示，治療前，兩組TBiL、ALT、AST比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的TBiL、ALT、AST低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組TBiL ALT AST比較

2.3GGT、TBA比較:重復(fù)測(cè)量分析顯示，兩組GGT、TBA的時(shí)點(diǎn)間、組間差異及時(shí)間與分組的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示，治療前，兩組GGT、TBA比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的GGT、TBA低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組GGT TBA比較

2.4不良反應(yīng)比較:觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.76%，與對(duì)照組齊同(χ2=0.159,P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較n(%)

2.5預(yù)后分析:重復(fù)測(cè)量分析顯示，兩組MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分的時(shí)點(diǎn)間、組間差異及時(shí)間與分組的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較顯示，治療前，兩組MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組MELD評(píng)分Child-Pugh評(píng)分

3 討 論

藥物性肝損傷在臨床上具有較高的發(fā)生率，例如化療藥物，在病灶組織與正常組織中沒有較高的識(shí)別度，能在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)殺滅周圍正常組織及其細(xì)胞。其中，肝臟作為人體分解及代謝藥物的主要器官，在應(yīng)用化療藥物過程中極其容易被波及，繼而對(duì)肝臟造成不同程度的損害[4,5]。另外，中藥材、抗結(jié)核藥、抗微生物藥及解熱鎮(zhèn)痛藥等，也會(huì)對(duì)肝臟造成損害。藥物性肝損害多表現(xiàn)為急性，可在短時(shí)間內(nèi)引起急性肝功能衰竭。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與藥物或代謝產(chǎn)物在肝臟內(nèi)直接損傷線粒體、微粒體具有密切關(guān)系。也有研究表示，相關(guān)性藥物能通過CYP45代謝產(chǎn)生毒性物質(zhì)，譬如親電子基、自由基、氧基等，導(dǎo)致胞質(zhì)膜與細(xì)胞器發(fā)生脂質(zhì)過氧化，破壞膜功能，引起酶功能損害，誘發(fā)肝細(xì)胞壞死[5]。按照其發(fā)病機(jī)制可分為兩大類，分別為中毒性肝損害與特異性肝損害。第一種引起的肝損害與藥物劑量具有直接關(guān)系，具有可預(yù)測(cè)性；第二種是藥物本身的半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合形成的抗原，經(jīng)激活免疫系統(tǒng)引起的肝損害，與藥物劑量無關(guān)，具有不可預(yù)測(cè)性特點(diǎn)[6]。

目前臨床上針對(duì)急性藥物性肝損傷采用還原型谷胱甘肽治療，為臨床常用的保肝藥物之一。機(jī)體在正常情況下，無需額外補(bǔ)充還原型谷胱甘肽，因其是細(xì)胞質(zhì)自然合成的一種肽，廣泛分布于機(jī)體各個(gè)器官[7]。但在病理狀態(tài)下，譬如藥物性肝損傷，因自由基等毒素的增加會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成破壞，繼而減少還原型谷胱甘肽含量，導(dǎo)致其生成不足，無法維持細(xì)胞生物功能，引起全身性功能下降及損害。基于此，為該類患者補(bǔ)充還原型谷胱甘肽顯得尤為重要。通過減輕及中止組織細(xì)胞的損害，改變病理生理過程。也有學(xué)者建議采用多烯磷脂酰膽堿治療，同樣為臨床常用的保肝藥物，通過與肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜結(jié)合，增加細(xì)胞膜流動(dòng)性與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)活性，修復(fù)受損的肝細(xì)胞膜及提升酶的活力，促使肝細(xì)胞再生，減輕脂肪的壞死[8]。另外，還能調(diào)節(jié)肝臟能量的平衡，抑制膠原生成，減少自由基的產(chǎn)生，對(duì)減輕肝細(xì)胞的損傷，延緩肝纖維化及肝硬化的轉(zhuǎn)變具有重要意義，故此在臨床上得到廣泛應(yīng)用及推廣。

在本研究結(jié)果顯示，68例急性藥物性肝損傷患者經(jīng)上述藥物治療后，肝功能指標(biāo)比治療前得到明顯下降，充分說明了還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿具備保護(hù)肝細(xì)胞的作用。但觀察組改善程度更大，即治療后，TBiL、ALT、AST比對(duì)照組下降更加顯著。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)與還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿應(yīng)用具有直接關(guān)系，因兩種藥物的作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，通過加大對(duì)脂質(zhì)代謝的影響，以及對(duì)肝細(xì)胞膜修復(fù)的力度，繼而發(fā)揮保護(hù)肝臟組織的作用，對(duì)避免肝細(xì)胞脂肪變性、壞死具有重要意義。另外，在MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分中也可看到，兩組患者比治療前均得到改善，從中表示兩組患者經(jīng)治療后肝臟儲(chǔ)備功能得到明顯改善。其中，MELD評(píng)分與Child-Pugh評(píng)分是臨床評(píng)估藥物性肝損害患者預(yù)后的重要指標(biāo)[9]。從中可看到，治療后，觀察組的MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分相比對(duì)照組更低，由此說明觀察組的肝臟功能改善更大，預(yù)后更好，即生存率更高。

有研究表示，炎癥因子參與了急性藥物性肝損害的發(fā)生及發(fā)展，因肝細(xì)胞的損傷、破壞會(huì)在一定程度上過度激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的異常釋放，而炎癥細(xì)胞的大量合成及分泌，又能對(duì)肝細(xì)胞造成直接損傷，且在肝臟局部分泌大量的炎癥細(xì)胞，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[10]。在研究結(jié)果中可看到，兩組患者治療前的CRP、IL-6、PCT顯著高于正常值，但經(jīng)治療后，其水平得到明顯下降。分析為，還原型谷胱甘肽具有抗炎性反應(yīng)作用，通過抑制機(jī)體的多種炎性細(xì)胞因子，減輕炎性反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的損害。另外，與多烯磷脂酰膽堿的聯(lián)合應(yīng)用，能夠抑制炎癥反應(yīng)的過度激活，因此觀察組的CRP、IL-6、PCT水平下降更為顯著。此外，還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合使用，還能抑制肝纖維化的發(fā)生。在研究結(jié)果中可看到，治療后，觀察組的肝纖維化指標(biāo)顯著低于對(duì)照組。與曹智麗等[11]學(xué)者研究結(jié)果一致。且安全性高，兩組患者均出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，既能修復(fù)肝功能，又能降低炎癥反應(yīng)，應(yīng)用價(jià)值可觀。