潘曉虎，楊明剛，葉德祥，施學(xué)松，王發(fā)勝

(江蘇省淮安市盱眙縣人民醫(yī)院，江蘇 淮安 211700)

腦梗死的發(fā)生能夠增加患者中樞神經(jīng)不良臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者病死風(fēng)險(xiǎn)的上升[1]。流行病學(xué)研究顯示，腦梗死的發(fā)生率可超過272～373/1萬(wàn)人左右，在合并有腦血管粥樣硬化的人群中，腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。常規(guī)的抗凝、抗血小板等藥物治療后，腦梗死患者的病情雖然可以顯著緩解，病情進(jìn)展率可以顯著下降，但基礎(chǔ)性藥物治療后的患者神經(jīng)功能改善程度較低，治療后的遠(yuǎn)期病死率并無(wú)明顯改善。依達(dá)拉奉能夠通過促進(jìn)自由基的清除，保護(hù)神經(jīng)元纖維，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而保護(hù)腦組織，提高患者遠(yuǎn)期的生存預(yù)后[3-4]。部分研究探討了依達(dá)拉奉治療腦梗塞后患者的臨床總體有效率的提高情況，認(rèn)為依達(dá)拉奉能夠顯著降低遠(yuǎn)期癡呆、認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[5-6]，但對(duì)于依達(dá)拉奉治療后的神經(jīng)功能缺損評(píng)分( National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S-100β蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、丙二醛(Malonaldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、鐵蛋白(ferritin，SF)等的分析研究不足。為了指導(dǎo)臨床上腦梗死的診療，本次研究收集了相關(guān)腦梗死病例，揭示了依達(dá)拉奉治療的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2016年1月～2017年1月收治的82例急性腦梗死患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各41例。試驗(yàn)組男23例，女18例，年齡55～82歲，平均(65.3±8.8)歲，起病至入院時(shí)間隔(12.2±5.0)h，入院時(shí)患者的神經(jīng)功缺損評(píng)分(NIHSS)(22.2±4.0)分，既往病史：高血壓24例，糖尿病13例，冠心病3例，慢性阻塞性肺疾病3例，高血脂7例。對(duì)照組男26例，女15例，年齡55～80歲，平均(64.8±7.4)歲，起病至入院時(shí)間隔(11.8±4.9)h，入院時(shí)患者的NIHSS(21.8±4.4)分，既往病史：高血壓22例，糖尿病10例，冠心病1例，慢性阻塞性肺疾病5例，高血脂8例。兩組患者的年齡、性別、病程、NIHSS評(píng)分、既往病史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)；②患者起病后24 h內(nèi)入院；③入院后經(jīng)頭顱CT、CTA、MRI檢查確診梗死部位、面積；④實(shí)施本研究方案前與患者家屬簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能疾??；②肝腎功能疾?。虎蹛盒阅[瘤；④顱內(nèi)占位、動(dòng)脈瘤破裂、腦出血；⑤既往具有開顱手術(shù)病史；⑥精神及認(rèn)知功能疾病。

1.2治療方法：對(duì)照組給予降壓、調(diào)整血糖、糾正電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，并常規(guī)給予抗凝、抗血小板等治療；觀察組在基礎(chǔ)性治療的同時(shí)，聯(lián)合依達(dá)拉奉(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080056 吉林輝南制藥)，30 mg加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法：對(duì)比兩組患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、鐵蛋白(SF)及日常生活活動(dòng)能力(ADL，包括進(jìn)食、洗澡、修飾洗漱、穿衣、大便控制、如廁、床-椅移動(dòng)、小便控制、平地行走、上下樓梯，滿分100分為生活能夠完全自理)評(píng)分。采集空腹靜脈血約5 ml，自然抗凝后以3 000 r/min離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中NSE、S-100β蛋白、MMP-9水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司；采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)SOD、MDA、NO、SF，配套試劑購(gòu)自羅氏檢測(cè)公司。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的NIHSS評(píng)分對(duì)比：治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d、治療28 d后，試驗(yàn)組患者的NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的NIHSS評(píng)分對(duì)比分)

2.2兩組患者的血清相關(guān)蛋白水平變化：治療前，兩組患者的血清NSE、S-100β蛋白、MMP-9水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，試驗(yàn)組患者的血清NSE、S-100β蛋白、MMP-9水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清相關(guān)蛋白水平變化

2.3兩組患者的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、SF變化：治療前，兩組患者的血清SOD、MDA、NO、SF水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，試驗(yàn)組患者的血清MDA、NO、SF水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SOD水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、SF變化

2.4兩組患者的ADL評(píng)分變化：治療前，兩組患者的ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，試驗(yàn)組患者的ADL評(píng)分均高于對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的ADL評(píng)分變化比較分)

3 討論

腦梗死的發(fā)生主要考慮與粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，特別是在合并有凝血功能異常的人群中，腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，患者的腦組織的缺血性病理改變更為明顯。腦梗死的發(fā)生能夠顯著增加遠(yuǎn)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，導(dǎo)致患者神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)障礙[7]。臨床上通過常規(guī)的抗凝及抗血小板等藥物治療腦梗死，但常規(guī)抗凝或者其他基礎(chǔ)性藥物治療后，患者的腦組織的缺血性病理進(jìn)展并無(wú)明顯的改善，治療后的患者的病情進(jìn)展率或者遠(yuǎn)期后遺癥的發(fā)生率仍然較高[8]。囊括了多種單中心的研究顯示，腦梗死的常規(guī)治療后，患者的病死率仍然超過了8%，遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然超過了10%[9]。因此尋找可靠有安全的腦梗死治療藥物，對(duì)于提高腦梗死患者的治療結(jié)局具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

依達(dá)拉奉作為自由基清除劑，其能夠通過神經(jīng)元細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷的抑制作用，減輕神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡程度，提高神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)程度。依達(dá)拉奉還能夠在減輕神經(jīng)元細(xì)胞的水腫、提高局部血流灌注水平、降低神經(jīng)元細(xì)胞的耗氧量等方面發(fā)揮作用?；A(chǔ)方面的研究還顯示，依達(dá)拉奉還能夠抑制脂質(zhì)過氧化，降低高血脂癥對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞的損傷作用[10-11]。部分研究探討了依達(dá)拉奉對(duì)于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，認(rèn)為依達(dá)拉奉治療后患者的局部腦組織的神經(jīng)元細(xì)胞鞘膜完整性顯著的改善，神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡比例明顯的下降，但對(duì)于SOD、MDA、NO、SF或者NHISS的分析研究不足。

NIHSS評(píng)分是評(píng)估患者腦組織損傷程度的重要指標(biāo)，NIHSS評(píng)分越高，患者的腦功能評(píng)分越差，遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，本次研究中依達(dá)拉奉治療組治療后的NHISS評(píng)分明顯的下降，提示了腦組織功能評(píng)分的改善，這主要考慮與依達(dá)拉奉治療后對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡抑制作用有關(guān)，依達(dá)拉奉能夠保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)性因子的合成，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)和再生。高星樂等研究[12]分析了依達(dá)拉奉的治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉治療后的腦梗死患者的NHISS評(píng)分可平均上升25%以上，同時(shí)依達(dá)拉奉的治療時(shí)機(jī)越早、依達(dá)拉奉治療的周期越長(zhǎng)，治療后的NHISS的評(píng)分改善情況越為明顯。NSE、S-100β蛋白、MMP-9的上升能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞成分的分解，促進(jìn)腦組織缺血性病灶范圍的擴(kuò)張，依達(dá)拉奉治療組治療后的NSE、S-100β蛋白、MMP-9指標(biāo)均明顯的下降，提示了依達(dá)拉奉對(duì)于患者體內(nèi)神經(jīng)元損傷相關(guān)蛋白的影響，這主要由于依達(dá)拉奉能夠降低局部腦組織間質(zhì)成分中的巨噬細(xì)胞的激活程度，降低巨噬細(xì)胞分泌NSE、S-100β蛋白、MMP-9的能力。但高星樂等研究者并未發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉治療后的腦梗死患者的NSE的顯著下降，這與本研究觀察到的相關(guān)結(jié)論存在一定的差異，考慮可能與依達(dá)拉奉的治療基礎(chǔ)劑量、相關(guān)血清指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)機(jī)的不同等因素有關(guān)。MDA、NO、SF及SOD均是氧化應(yīng)激性相關(guān)指標(biāo)，MDA、NO、SF的上升能夠誘導(dǎo)氧化自由基的激活，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體的損傷，加劇神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，而SOD的上升能夠通過穩(wěn)定還原型復(fù)合物的濃度，穩(wěn)定氧化應(yīng)激反應(yīng)。本次研究中依達(dá)拉奉治療后的患者血清中MDA、NO、SF水平明顯的下降，而SOD指標(biāo)明顯的上升，提示了依達(dá)拉奉對(duì)于氧化應(yīng)激性指標(biāo)的改善作用，特別是SF的下降能夠降低其誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)的激活，減輕過度的鐵蛋白蓄積導(dǎo)致的腦組織神經(jīng)纖維的變性和損傷。最后本次研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉治療后的腦梗塞患者的ADL評(píng)分明顯的提高，腦功能評(píng)分明顯的改善，進(jìn)一步提示了依達(dá)拉奉的治療價(jià)值。

本次研究的創(chuàng)新性在于研究了依達(dá)拉奉治療后的血清中MDA、NO、SF及SOD等指標(biāo)的變化。綜上所述，依達(dá)拉奉結(jié)合基礎(chǔ)治療急性腦梗死患者具有較好的臨床效果，能顯著促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)、降低血清SF水平、改善患者日常生活活動(dòng)能力。