李碧蓮 王思怡 張歡歡 劉瑤 魏偉 管宴萍 白雪 鐘國(guó)平 宋興榮

1廣州市婦女兒童醫(yī)療中心單位（廣州510120）；2中山大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理研究所（廣州510080）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是威脅兒童生命健康及影響生活質(zhì)量的常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率為0.8%～1.2%，小兒心臟介入手術(shù)是常用的治療方法［1］。舒芬太尼（sufentanil，SUF）屬于μ-阿片受體激動(dòng)劑，具有起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、心血管系統(tǒng)穩(wěn)定、無(wú)組胺釋放和心臟保護(hù)的特點(diǎn)，是小兒心臟介入手術(shù)首選的鎮(zhèn)痛藥物［2-3］。由于手術(shù)對(duì)心臟的直接刺激以及患兒心臟本身的缺陷，麻醉用藥方案需要更關(guān)注血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和藥物之間的相互作用。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是α2受體激動(dòng)劑，通過(guò)抑制突觸前膜去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、減少應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)的作用［4-5］；同時(shí)能有效減少心臟介入手術(shù)中因操作直接刺激心臟引起的循環(huán)波動(dòng)和降低術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率［6-9］。臨床研究已證實(shí)，DEX 復(fù)合SUF 可產(chǎn)生協(xié)同作用，降低SUF 的消耗量，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果［10-11］。雖然DEX復(fù)合SUF 在兒童心臟手術(shù)已被廣泛應(yīng)用，但已有研究主要集中在兩種藥物合用的臨床藥效學(xué)觀察，尚未發(fā)現(xiàn)兒童DEX 對(duì)SUF 藥代動(dòng)力學(xué)影響的相關(guān)研究。丙泊酚是臨床兒科常用麻醉維持藥中對(duì)SUF 藥代動(dòng)力學(xué)影響較少的藥物［12］，因此本實(shí)驗(yàn)使用丙泊酚作為麻醉維持對(duì)照組用藥，觀察DEX 對(duì)CHD 兒童SUF 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)的影響，進(jìn)一步探討DEX 與SUF 兩藥合用的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理委員會(huì)編號(hào)：2018091302）。手術(shù)前與患兒監(jiān)護(hù)人解釋本研究的內(nèi)容、目的、意義以及存在的風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)。納入2018-2019年廣州市婦女兒童醫(yī)療中心行心臟介入導(dǎo)管治療，月齡3 ～72 個(gè)月，ASA 分級(jí)Ⅱ級(jí)的CHD 患兒167 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中出血量超過(guò)50 mL；肝、肺、腎功能異常；對(duì)SUF 或DEX過(guò)敏；有明顯的血液、內(nèi)分泌、代謝或胃腸道疾??；長(zhǎng)期服用阿片類(lèi)或鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物；使用抑制/誘導(dǎo)CYP450 代謝酶的藥物或食物（藥物有：紅霉素、克拉霉素、異搏定、利福平、HIV 蛋白酶抑制劑、苯妥英鈉、伊曲康唑、地塞米松、苯巴比妥、卡馬西平、酒精；食物有：巧克力、咖啡、葡萄柚等）的患兒。

1.2 麻醉和實(shí)驗(yàn)方法術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食并靜脈滴注5%葡萄糖注射液10 mL/（kg·h）。記錄基礎(chǔ)血壓（BP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）。給予丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg 及苯磺順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg 行麻醉誘導(dǎo)后置入喉罩行機(jī)械通氣。用分層區(qū)組隨機(jī)方法，將不同年齡組（3 ～23、24 ～47 和48 ～72 個(gè)月）按1∶1∶1 的分配比例，生成隨機(jī)數(shù)字分組表。采用隨機(jī)信封進(jìn)行隨機(jī)化操作，根據(jù)維持藥物的不同將入組患兒隨機(jī)分成DEX 組（D組）和丙泊酚組（P組）。D組給予DEX（商品名：艾貝寧，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090248，規(guī)格：2 mL：200 μg）首劑量1 μg/kg 10 min 靜脈泵注，然后以0.7 μg/（kg·h）靜脈注射維持麻醉；P 組給予丙泊酚（商品名：竟安，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：HJ20160089，規(guī)格：20 mL：0.2 g）8 mg/（kg·h）維持麻醉。記錄術(shù)前患兒身高、體質(zhì)量、性別、年齡、診斷、手術(shù)史、生理生化指標(biāo)；術(shù)中HR、BP、SpO2和輔助用藥情況；術(shù)中及術(shù)后低氧血癥、低血壓、高血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)及處理措施。低血壓、心動(dòng)過(guò)緩定義為收縮壓（SBP）、HR 降低超過(guò)對(duì)應(yīng)年齡段正常值限值的20%。高血壓和心動(dòng)過(guò)速定義為SBP 或HR 升高超過(guò)對(duì)應(yīng)年齡段正常值限值的20%［13］。如動(dòng)脈血氧飽和度低于93%或比基礎(chǔ)值降低5%，則定義為低氧血癥。

1.3 標(biāo)本采樣、處理和檢測(cè)方法考慮到心臟介入手術(shù)持續(xù)時(shí)間較短和兒童特殊群體無(wú)法使用谷濃度采樣法，因此為了取得完整的給藥后藥物-時(shí)間曲線，本研究采用稀疏采樣法進(jìn)行血液標(biāo)本采集。兩組患兒采用隨機(jī)抽樣法確定抽血時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)采血時(shí)間不同分為三個(gè)時(shí)間組：（1）SUF 注射后5、30、75 min；（2）SUF 注射后10、45、90 min；（3）SUF 注射后20、60、120 min。血液標(biāo)本使用乙二胺四乙酸二鉀（EDTA）管存放，取血后6 h 內(nèi)于4 000 r/min，4 ℃離心10 min。將血細(xì)胞層和血漿層分別置于1.5 mL 的離心管中-80 ℃保存。使用UHPLC-MS/MS 方法測(cè)定血液樣本中SUF的血漿藥物濃度［14］。應(yīng)用Phoenix WinNonlinTM（version 7.0，Certara L.P Pharsight，St. Louis，MO，USA）軟件計(jì)算群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料本研究共招募患兒174 例，其中7例患兒中途退出研究。共167例患兒（D 組84例，P 組83 例）完成研究。因3 例血液樣本不合格，其中D 組1 例標(biāo)本發(fā)生嚴(yán)重溶血，P 組2 例血量不足，因此最后參與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)的為D組83例，P 組81 例。

2.2 一般資料比較兩組患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。D 組術(shù)前尿素顯著高于P 組（P＜0.05），其余術(shù)前檢查兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者人口學(xué)和一般資料比較Tab.1 Comparison of patients′demographic and general data between the two groups ±s

表1 兩組患者人口學(xué)和一般資料比較Tab.1 Comparison of patients′demographic and general data between the two groups ±s

注：ASD，房間隔缺損；VSD，室間隔缺損；PDA，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；PS，肺動(dòng)脈狹窄；ALB，白蛋白；TBIL，膽紅素；ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Urea，尿素；Cr，肌酐。

資料年齡（月）性別（男/女）體質(zhì)量（kg）身高（cm）診斷：ASD/VSD/PDA/PS/ASD+PDA/ASD+PS/VSD+PDA ALB（g/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）Urea（mmol/L）Cr（μmol/L）D 組（n=83）33.3±5.3 40/43 12.5±3.1 90.2±14.6 15/32/27/3/3/2/1 45.3±2.47 4.3±0.36 17.23±2.51 35.41±8.61 4.46±0.91 23.81±5.50 P 組（n=81）32.5±9.0 43/38 12.7±3.5 89.1±15.1 23/22/30/1/3/2/0 45.37±3.07 4.01±1.67 17.65±2.66 34.74±7.54 4.12±1.02 24.36±8.68 t/χ2值0.691 0.392 0.387 0.474 5.670 0.161 1.568 1.040 0.529 2.253 1.049 P 值0.245 0.530 0.349 0.318 0.461 0.436 0.064 0.149 0.298 0.012 0.149

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較比較D 組和P 組在不同時(shí)間點(diǎn)SUF 的平均血藥濃度，結(jié)果顯示P 組在靜脈注射SUF 后20、60、120 min 時(shí)血藥濃度［（162.7±44.4）、（67.2±12.1）、（45.0±12.1）pg/mL］顯著高于D 組［（134.6 ± 59.0）、（51.4 ± 12.1）、（30.4 ± 9.8）pg/mL］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其它時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖1。使用非房室模型計(jì)算兩組SUF 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，D 組清除率明顯高于P組（P＜0.05）。曲線下面積（AUC）、消除半衰期（T1/2）、表觀分布容積（Vd）、速率常數(shù)（K）和平均駐留時(shí)間（MRT）組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

圖1 兩組舒芬太尼各抽血點(diǎn)平均血藥濃度-時(shí)間曲線Fig.1 Average blood concentration-time curve of sufentanil at each sampling point in the two groups

表2 兩組舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparison of pharmacokinetic parameters of sufentanil between the two groups ±s

表2 兩組舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparison of pharmacokinetic parameters of sufentanil between the two groups ±s

注：K，速率常數(shù)；AUC，曲線下面積；Vd，表觀分布容積；CL，清除率；MRT，平均駐留時(shí)間。

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0→∞［（pg·h）/mL］K（1/h）T1/2（h）Vd（L/kg）CL［mL/（kg·min）］MRT（h）D組（n=83）189.02±46.92 1.32±0.43 0.59±0.21 19.15±3.18 28.59±8.23 0.44±0.13 P組（n=81）205.46±37.40 1.20±0.42 0.64±0.22 18.83±5.74 20.78±5.45 0.46±0.12 t值1.520 1.110 1.80 0.170 4.217 0.985 P值0.065 0.135 0.069 0.432＜0.001 0.163

2.4 不良反應(yīng)比較D 組和P 組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為23.8%和19.3%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

本研究首次基于藥代動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用分析DEX 對(duì)CHD 兒童SUF 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。通過(guò)建立3 ～72月兒童SUF 的藥代動(dòng)力學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用DEX 可顯著提高SUF 的血漿清除率，使SUF 清除相血藥濃度顯著降低；但不增加CHD 兒童心臟介入手術(shù)血流動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示合用DEX 可提高SUF 的清除率，但對(duì)其他藥代參數(shù)無(wú)明顯影響。目前關(guān)于兒童SUF 的藥代動(dòng)力學(xué)研究較少，既往報(bào)道認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝相關(guān)酶的數(shù)量及活性和血漿蛋白結(jié)合率是影響SUF 藥代動(dòng)力學(xué)的重要因素［15］。血流動(dòng)力學(xué)通過(guò)影響SUF 在體內(nèi)中央室、外周室，特別是代謝器官（肝）的器官灌注不良反應(yīng)從而影響清除率。HAHN等［15］比較體外循環(huán)和不實(shí)施體外循環(huán)的CHD患兒SUF的清除率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)、血液稀釋、術(shù)中循環(huán)的波動(dòng)可明顯降低SUF 的清除率。GREELEY 等［16］和DAVIS 等［17］報(bào)道在體外循環(huán)手術(shù)術(shù)前存在心功能不全的CHD患兒SUF 的清除率為10 ～21 mL/（kg·min），明顯低于健康兒童的平均值（30.5±8.8）mL/（kg·min）［18］。本研究中兩組的清除率與既往報(bào)道的健康兒童相近，可能是因?yàn)楸狙芯緾HD 患兒雖心臟存在缺陷，但心臟功能尚代償完全；且介入微創(chuàng)手術(shù)較體外循環(huán)手術(shù)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)更小。研究還發(fā)現(xiàn)低體溫可通過(guò)降低外周組織的血液循環(huán)和抑制肝酶活性減慢SUF的清除率，延長(zhǎng)終末半衰期［19］。這些研究結(jié)果都證實(shí)了血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定對(duì)SUF 的體內(nèi)清除至關(guān)重要。DEX 對(duì)血管有直接收縮及舒張的兩種作用，其中收縮血管主要通過(guò)激動(dòng)α2B和α1受體。臨床使用的DEX 劑量以激動(dòng)α2B受體為主，可擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)，降低外周血管阻力，這有利于減少CHD 患兒收縮期血液左向右分流，增加有效的器官灌注。因此，筆者推測(cè)DEX 提高SUF 清除率的機(jī)制可能與DEX 有利于穩(wěn)定循環(huán)有關(guān)。本研究?jī)山M術(shù)前尿素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均在正常值范圍之內(nèi)。SUF 在肝微粒體代謝為去甲舒芬太尼，其活性為SUF 的10%。文獻(xiàn)報(bào)道腎功能不全對(duì)小兒SUF 的表觀分布容積、清除率和終末半衰期無(wú)影響［19］，因此腎功能對(duì)本研究SUF的藥代動(dòng)力學(xué)影響微弱。

本研究結(jié)果顯示CHD 患兒介入導(dǎo)管治療手術(shù)中的不良反應(yīng)主要為血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，包括低血壓、高血壓、心動(dòng)過(guò)緩和心動(dòng)過(guò)速。盡管SUF有一定的循環(huán)抑制作用，但是研究證明即使應(yīng)用高劑量SUF 也可以穩(wěn)定缺血性CHD 患者的心臟功能和血流動(dòng)力學(xué)［20］。本研究使用單次、低劑量的SUF，且患兒ASA 分級(jí)為Ⅱ級(jí)，心臟功能代償完全，可排除SUF 引起的循環(huán)抑制。DEX 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響受給藥劑量、給藥速度、年齡等影響，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為低血壓和竇性心動(dòng)過(guò)緩，大劑量快速推注可引起高血壓。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，DEX 在兒童重癥監(jiān)護(hù)室低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率分別為6.1%和2.6%［21］。本研究中聯(lián)合使用DEX后低血壓和心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率分別7.2%和3.4%，與既往報(bào)道的發(fā)生率相似。而本研究患兒不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低血壓和竇性心動(dòng)過(guò)速，不同于DEX所致的循環(huán)抑制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)α2激動(dòng)劑可以增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛作用，而后續(xù)系列研究證實(shí)DEX 和阿片類(lèi)藥物可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)［22］。因此，筆者推測(cè)本研究不良反應(yīng)的發(fā)生可能與手術(shù)對(duì)心臟的直接刺激、以及DEX 與SUF 的相互作用有關(guān)。同時(shí)，SUF 的其他不良反應(yīng)（呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、胸悶等）均未發(fā)生，證明本研究?jī)伤幝?lián)合用藥方案在CHD 患兒心臟介入手術(shù)中安全可行。

綜上所述，在兒童CHD 心臟介入手術(shù)，DEX 可提高SUF 的藥物清除率，但對(duì)其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響。同時(shí)，復(fù)合使用DEX 不增加CHD兒童心臟介入手術(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究缺乏對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)遺傳因素的分析，進(jìn)一步將從藥物基因組學(xué)角度探討基因多態(tài)性與藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)的相關(guān)性，為實(shí)現(xiàn)兒童SUF個(gè)體化合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。