陳俊仁 曹小玉 李剛敏 彭成 謝曉芳

摘 要 目的：梳理中藥復(fù)方的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)展，為其臨床應(yīng)用及新型鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)提供參考。方法：采用文獻(xiàn)檢索法，對(duì)近10年用于治療疼痛性疾病的中藥復(fù)方的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：中藥復(fù)方對(duì)偏頭痛、痛經(jīng)及多種炎性疼痛均具有良好的鎮(zhèn)痛效果，可通過(guò)調(diào)控外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。其中，中樞鎮(zhèn)痛的機(jī)制主要包括增加5-羥色胺含量及其受體的表達(dá)、激活阿片受體、促進(jìn)β-內(nèi)啡肽的釋放、調(diào)節(jié)中樞兒茶酚胺能系統(tǒng)、降低γ-氨基丁酸和降鈣素基因相關(guān)肽的含量等。其外周鎮(zhèn)痛機(jī)制主要有調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌、調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB、使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路失活、減少局部致痛物質(zhì)的堆積及增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放。但目前中藥復(fù)方鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清楚，其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞 中藥復(fù)方;鎮(zhèn)痛;機(jī)制;致痛物質(zhì);炎癥因子

疼痛是臨床上許多疾病的常見(jiàn)癥狀，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃炎、感冒以及癌癥等都會(huì)引起疼痛，其發(fā)生往往會(huì)干擾人的正常生活。隨著地球環(huán)境的破壞和人們生活方式的改變，疼痛性疾病的發(fā)生越來(lái)越多，許多醫(yī)院專門(mén)設(shè)置了“疼痛”?？崎T(mén)診，故尋求高效安全的鎮(zhèn)痛藥物非常必要。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將疼痛定義為：一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，屬神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜[1]。疼痛的發(fā)生往往與神經(jīng)系統(tǒng)的影響有關(guān)，又常累及免疫炎癥反應(yīng)，可通過(guò)給予中樞鎮(zhèn)痛藥或外周鎮(zhèn)痛藥以止痛，如嗎啡、非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥等，這些鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)也多[2-3]。中醫(yī)認(rèn)為，疼痛的病機(jī)為“不通則痛”和“不榮則痛”，病因多為氣滯、血瘀、寒凝、血虛、津虧等，治則宜行氣止痛、散寒止痛、活血化瘀止痛、補(bǔ)益止痛等，并根據(jù)不同治法形成了芍藥甘草湯、血府逐瘀湯等許多經(jīng)方、驗(yàn)方[4-5]。目前，臨床上采用中藥復(fù)方或聯(lián)合西藥用于治療疼痛性疾病的應(yīng)用較多，其療效好、不良反應(yīng)少，但對(duì)其鎮(zhèn)痛的物質(zhì)基礎(chǔ)及分子機(jī)制研究尚存在不足?；诖?，本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索，收集了近10年中藥復(fù)方鎮(zhèn)痛機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行梳理，以期為中藥復(fù)方用于臨床治療疼痛性疾病提供依據(jù)。

1 疼痛的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)及治療

疼痛是機(jī)體各種損傷和疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最常出現(xiàn)的一種癥狀，它是感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)受到實(shí)在或潛在性組織傷害所引起的不快主觀感覺(jué)和情感反應(yīng)[6]，嚴(yán)重者可給患者造成極大的痛苦，降低患者的整體生活質(zhì)量。根據(jù)疼痛產(chǎn)生的原因可以分為以下六大類：炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、癌性疼痛、痙攣性疼痛、心因性疼痛及其他疼痛[7]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，疼痛常見(jiàn)于各種疾病，包括外傷、勞損、免疫炎癥等所致器質(zhì)性疾病和神經(jīng)官能癥等非器質(zhì)性疾病，其治療原則是病因治療加對(duì)癥鎮(zhèn)痛治療。其中鎮(zhèn)痛藥物可分為阿片類和非阿片類：阿片類藥物如嗎啡、可待因等常用于癌性疼痛、急性疼痛和慢性非癌性疼痛，但易產(chǎn)生便秘、惡心、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)效果降低、成癮等，濫用甚至?xí)鹚劳鯷8-9];非阿片類又叫做非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，其典型代表是解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，如阿司匹林，這類水楊酸類鎮(zhèn)痛藥具有誘發(fā)胃潰瘍等不良反應(yīng)[10]。

2 疼痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí)及治療

中醫(yī)認(rèn)為，疼痛產(chǎn)生的病機(jī)可概括為“不通則痛”和“不榮則痛”，疼痛因?qū)嵳咧^“不通則痛”，因虛者謂“不榮則痛”?！端貑?wèn)·舉痛論》曰：“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休，寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外而血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”[11]。這是關(guān)于寒凝經(jīng)脈致痛的病機(jī)。血瘀痰飲等有形之邪聚于體內(nèi)也可導(dǎo)致不通則痛，如瘀血阻于脾胃可致胃脘作痛，痰飲停于胸脅可致胸脅脹滿、咳嗽引痛;除此之外，外感六淫、七情內(nèi)傷均能導(dǎo)致不通則痛?！夺t(yī)宗金鑒》中的“傷損之證，血虛作痛，不榮”[12]及《素問(wèn)·評(píng)熱病論》中提到的“邪之所湊，其氣必虛”[11]則是對(duì)“不榮則痛”的認(rèn)識(shí)，即由于自身氣血津精等的虧虛，無(wú)法濡養(yǎng)機(jī)體而致疼痛，臨床病機(jī)可分為氣虛、津液虧虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛等，疼痛性質(zhì)各異。例如氣虛包括了五臟之氣不足、營(yíng)衛(wèi)氣虛以及宗氣不足等，其臨床癥狀主要為隱痛、暈痛、酸痛;而津液虧虛在臨床上往往表現(xiàn)為干痛、澀痛。又如血液不足導(dǎo)致的心肝血虛，會(huì)出現(xiàn)緊痛、暈痛、酸痛、重痛等癥狀。針對(duì)“不通則痛”和“不榮則痛”的具體病機(jī)，中醫(yī)醫(yī)家辨證論治，形成了行氣止痛、散寒止痛、活血化瘀止痛、補(bǔ)益止痛等治法，促成了止痛類中藥復(fù)方的形成。

中藥復(fù)方治療疼痛的歷史悠久，且許多方劑沿用至今。早在東漢成書(shū)的《傷寒雜病論》中記載的芍藥甘草湯就具有養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急止痛之功效，可用于多種痛證[13]。唐代的《備急千金要方》記載的溫脾湯可用于治療寒積腹痛;葦莖湯可逐瘀排膿、治療胸中隱痛[14]。宋代《太平惠民和劑局方》所創(chuàng)的川芎茶調(diào)散可治療風(fēng)邪頭痛;香薷散可祛暑解表，緩解腹痛吐瀉、頭重身痛等癥狀[15]。元代《丹溪心法》記載的左金丸可用于肝火犯胃證所致脅肋疼痛;咳血方可治肝火犯肺所致的胸脅作痛[16]。明代《傷寒六書(shū)》中所記載的柴葛解肌湯可以治療風(fēng)寒頭痛[17]。清代《醫(yī)方集解》中記載的九味羌活湯具有祛邪通絡(luò)止痛之功效，用于治療外感風(fēng)寒濕邪兼內(nèi)有里熱證之頭項(xiàng)強(qiáng)痛和全身肌體酸痛;金鎖固精丸可補(bǔ)腎澀精，治療腎虛所致的腰痛耳鳴[18]。由此可見(jiàn)，中藥復(fù)方是綜合針對(duì)病因病機(jī)來(lái)進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。

3 中藥復(fù)方的鎮(zhèn)痛機(jī)制

近年來(lái)，隨著中藥復(fù)方鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究深入，目前已經(jīng)發(fā)展到細(xì)胞、分子水平。筆者梳理近10年中藥復(fù)方鎮(zhèn)痛作用研究文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方可以通過(guò)調(diào)控5-羥色胺（5-HT）含量及其受體的表達(dá)、調(diào)節(jié)β-內(nèi)啡肽（β-EP）的釋放、影響中樞兒茶酚胺能系統(tǒng)、抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）、降低降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的含量、抑制環(huán)氧合酶活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌等途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[19-32]。中藥復(fù)方的鎮(zhèn)痛機(jī)制詳見(jiàn)表1。

3.1 調(diào)控5-HT含量及其受體的表達(dá)

5-HT在中樞和外周疼痛的發(fā)展和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)其存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛，屬于致痛物質(zhì);而存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，5-HT是下行抑制系統(tǒng)參與鎮(zhèn)痛作用的重要神經(jīng)遞質(zhì)，它通過(guò)與特定的5-HT受體結(jié)合而起鎮(zhèn)痛作用[33]。平肝止痛顆粒可以顯著降低硝酸甘油致實(shí)驗(yàn)性偏頭痛模型大鼠血漿中5-HT水平，改善其血管異常舒縮狀況，從而緩解疼痛[19]。川菊止痛膠囊、頭痛寧膠囊可顯著增加硝酸甘油致偏頭痛模型大鼠腦組織中的5-HT含量，改善大鼠行為學(xué)癥狀，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[20-21]。除此之外，四妙君逸軟膏可通過(guò)提高醋酸致痛模型小鼠腦組織中5-HT含量及其受體5-HT2A的表達(dá)水平發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用[24]。以上研究表明，川菊止痛膠囊、頭痛寧膠囊以及四妙君逸軟膏對(duì)疼痛的抑制作用涉及到了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。川菊止痛膠囊和頭痛寧膠囊中的川芎辛溫升散、性善疏通，能“上行頭目”、祛風(fēng)止痛，為治頭痛之要藥;現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，川芎總生物堿能夠防治偏頭痛，其機(jī)制主要與5-HT1B受體的上調(diào)有關(guān)，而川芎嗪可作用于鈣通道，拮抗Ca2+內(nèi)流從而治療偏頭痛[34-35]。

3.2 調(diào)節(jié)β-EP的釋放

偏頭痛的發(fā)生與內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的功能障礙密切相關(guān)，而β-EP屬于內(nèi)源性阿片肽類疼痛抑制性調(diào)節(jié)遞質(zhì)，能抑制P物質(zhì)的釋放，影響中樞疼痛通路的信號(hào)傳遞而起到鎮(zhèn)痛作用，其水平異常會(huì)導(dǎo)致痛覺(jué)傳入調(diào)節(jié)紊亂[36]。因此，體內(nèi)β-EP合成、釋放減少可能導(dǎo)致患者疼痛閾值的降低。研究發(fā)現(xiàn)，頭痛寧膠囊、頭痛安均能夠顯著增加偏頭痛模型大鼠腦組織中β-EP的分泌，提高痛閾值，減輕疼痛[21，37]。由于原發(fā)性或繼發(fā)性內(nèi)啡肽系統(tǒng)障礙，偏頭痛會(huì)導(dǎo)致血漿中β-EP含量在偏頭痛發(fā)作期或間歇期的減少，而芪龍頭痛顆?？娠@著上調(diào)偏頭痛模型大鼠血漿中β-EP水平，起到良好的鎮(zhèn)痛作用[22]。另有研究表明，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生也與β-EP含量密切相關(guān)：黃體期β-EP水平降低可使子宮功能活動(dòng)失常、導(dǎo)致疼痛;而中、高劑量元胡止痛滴丸能減少痛經(jīng)模型大鼠的扭體次數(shù)，延長(zhǎng)其扭體潛伏期，顯著上調(diào)大鼠血漿中β-EP水平[23]。但在四妙君逸軟膏的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中，醋酸致炎性疼痛模型小鼠外周血清中β-EP水平明顯增加，這是由于疼痛刺激狀態(tài)下機(jī)體會(huì)釋放大量?jī)?nèi)源性β-EP入血;在經(jīng)藥物干預(yù)后，小鼠血清中β-EP水平顯著降低，表明四妙君逸軟膏能夠促進(jìn)血清中的β-EP與外周相應(yīng)受體結(jié)合，產(chǎn)生外周鎮(zhèn)痛作用[24]。

3.3 影響中樞兒茶酚胺能系統(tǒng)

中樞兒茶酚胺能系統(tǒng)主要包括NE、腎上腺素（Adr）、DA等，這些物質(zhì)既可以作為神經(jīng)遞質(zhì)參與鎮(zhèn)痛，也可以通過(guò)局部和旁分泌信號(hào)的第二信使作用引起疼痛[38]。川菊止痛膠囊可顯著升高偏頭痛模型大鼠腦組織內(nèi)DA和NE含量，緩解疼痛[20];元胡止痛滴丸可通過(guò)降低痛經(jīng)模型大鼠血漿中NE含量從而減輕疼痛[23]。

3.4 抑制神經(jīng)遞質(zhì)GABA

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其有GABAA、GABAB和GABAC 3種類型的受體;GABA能神經(jīng)元廣泛分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，包括脊髓背角區(qū)域，這些區(qū)域是向大腦傳遞疼痛沖動(dòng)的重要區(qū)域，GABA能系統(tǒng)的功能障礙或者不足與疼痛息息相關(guān)[39-40]。劉鈺等[24]研究發(fā)現(xiàn)，四妙君逸軟膏可通過(guò)升高醋酸致疼痛模型小鼠腦組織中GABA的含量以及GABAA的表達(dá)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。四妙君逸軟膏由延胡索、花椒、三七、沒(méi)藥組成，其中延胡索為此復(fù)方的君藥，現(xiàn)代研究表明，延胡索具有良好的鎮(zhèn)痛作用，在其含有的生物堿之中，延胡索乙素在臨床上普遍用于治療慢性鈍痛、持續(xù)性疼痛[41-42];而花椒中的生物堿Nitidine和沒(méi)藥中的兩種倍半萜烯在鎮(zhèn)痛方面都表現(xiàn)出了較強(qiáng)的活性[43-44]，推測(cè)四妙君逸軟膏發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制的物質(zhì)基礎(chǔ)與復(fù)方中的生物堿類物質(zhì)及萜類物質(zhì)相關(guān)。

3.5 降低CGRP的含量

CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的多肽，主要存在于C和Aδ感覺(jué)纖維中，其在體內(nèi)的含量變化能夠影響神經(jīng)源性炎癥的發(fā)展，且在外周敏感化和相關(guān)增強(qiáng)疼痛的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而持續(xù)性神經(jīng)元敏化正是偏頭痛的重要因素[45]。中藥復(fù)方在治療持續(xù)性疼痛及慢性疼痛方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，例如平肝止痛顆粒能夠通過(guò)降低偏頭痛模型大鼠血漿中CGRP的含量，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;芪龍頭痛顆粒也能夠顯著降低偏頭痛模型大鼠血漿中CGRP水平從而減輕其痛感[22]。此外，正天丸能顯著縮短甲醛致痛模型小鼠的Ⅰ相和Ⅱ相舔、咬足時(shí)間，抑制其腦組織中谷氨酸、CGRP的釋放[25]。

3.6 抑制環(huán)氧合酶活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌

一部分中藥復(fù)方可以通過(guò)減少I(mǎi)L、TNF、前列腺素（PG）和其他致痛物質(zhì)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。環(huán)氧合酶（COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG的一種關(guān)鍵酶，在炎癥和疼痛的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用：在機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，COX-2可催化合成與病理過(guò)程有關(guān)的前列腺素類物質(zhì)（PGs），包括PGE2、PGF2α、血栓素A2等，這些物質(zhì)能夠通過(guò)與傷害性感受器上相應(yīng)的受體結(jié)合激活初級(jí)傳入神經(jīng)，導(dǎo)致中樞及外周敏化，產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏[46]。PGE2并不引起明顯的疼痛，而是使痛覺(jué)傳入神經(jīng)末梢使其對(duì)組胺、緩激肽的反應(yīng)更敏感。例如馬麟等[26]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝加葛根湯能夠有效地降低兔模型神經(jīng)根周圍局部的炎癥因子PGE2、6-K-PGF1α水平;又如丹芍沖劑能降低疼痛模型小鼠和細(xì)菌感染模型小鼠血清中PGE的含量[47];還有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)前三劑止痛方可降低疼痛模型大鼠子宮組織中PGF2α水平，鎮(zhèn)痛效果良好[48]。

在炎癥發(fā)生時(shí)，血清中NO含量也會(huì)急劇升高，高濃度的NO與氧自由基結(jié)合會(huì)加劇細(xì)胞毒性活性;炎癥誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）以L-精氨酸為底物合成NO，最終導(dǎo)致COX-2激活、PGs產(chǎn)生[49]。復(fù)方黃柏散能通過(guò)降低大鼠炎性組織中PGE2含量、降低血清中NOS活性和NO含量，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[27]。研究表明，黃柏提取物能夠有效調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠NO的釋放和iNOS的產(chǎn)生[50];而此復(fù)方中的當(dāng)歸能抑制PGE2產(chǎn)生、COX-2活性以及COX-2 mRNA和蛋白的表達(dá)[51];大黃也具有良好的抗炎效果，這在一定程度上解釋了復(fù)方黃柏散的鎮(zhèn)痛物質(zhì)基礎(chǔ)[52]。除此之外，川菊止痛膠囊和頭痛寧膠囊均能夠通過(guò)降低偏頭痛模型大鼠血清中的NO含量發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[20-21]。然而值得注意的是，經(jīng)正天丸干預(yù)后，疼痛模型小鼠血清中NO含量增加[25]，這是由于NO能夠雙向調(diào)節(jié)痛覺(jué)，既能夠致痛也可以鎮(zhèn)痛[53]，這種作用取決于病理階段的變化、疼痛動(dòng)物模型及給藥途徑等因素。

作為由炎癥誘導(dǎo)表達(dá)的酶，COX-2能通過(guò)催化花生四烯酸合成PG介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同時(shí)炎癥組織中COX-2的產(chǎn)生和表達(dá)又受多種炎癥物質(zhì)的調(diào)節(jié)：IL-2、IL-1β和IL-6都是典型的促炎細(xì)胞因子，與疼痛、炎癥和自身免疫性疾病息息相關(guān)[54-55];而IL-10是一種多效的抗炎和免疫抑制細(xì)胞因子，其含量的變化在許多炎癥性疾?。ɡ缟窠?jīng)性疼痛、帕金森氏病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏）的發(fā)生中起著重要的作用[56]。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方芪芎顆?？赏ㄟ^(guò)上調(diào)佐劑型關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清中IL-2的表達(dá)水平，下調(diào)脊髓組織中IL-6的表達(dá)水平，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[28];消腫止痛膠囊可以抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β及IL-6的釋放，從而減輕家兔因急性軟組織損傷而產(chǎn)生的疼痛[29]。此外，TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞在急性炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)一系列導(dǎo)致壞死或凋亡的信號(hào)事件[57]。Kodithuwakku等[58]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量和中劑量的雙歧痛風(fēng)膠囊能顯著降低尿酸鹽刺激下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α和IL-1β的釋放，這表明該膠囊的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與抑制炎癥因子有關(guān)。劉新宇等[30]研究發(fā)現(xiàn)，參黃頸康片能提高二甲苯所致耳廓腫脹模型小鼠的疼痛閾值、減少其扭體反射，并能顯著降低肉芽腫模型大鼠血清中IL-1β及TNF-α的表達(dá)水平。朱力陽(yáng)等[31]研究發(fā)現(xiàn)，二黃凝膠貼膏可顯著減少福爾馬林致痛模型小鼠的舔足時(shí)間，降低其血清中TNF-α含量。

炎癥刺激可以通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)一系列組織細(xì)胞的生物化學(xué)反應(yīng)：在靜息狀態(tài)下，NF-κB被核因子κB抑制蛋白（IκBα）抑制;當(dāng)細(xì)胞受到某些細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激及內(nèi)毒素等刺激時(shí)，IκB發(fā)生磷酸化，活化的NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，使靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)得以啟動(dòng)，從而增加炎性細(xì)胞因子表達(dá)[59]。Li等[60]研究了安宮牛黃丸中的草藥組合對(duì)朱砂和雄黃致小鼠炎癥損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，草藥組合能降低小鼠肝臟和腎臟中誘導(dǎo)型酶COX-2和促炎介質(zhì)（IL-1β、TNF-α、PGE2、NO）的表達(dá)水平，且能使MAPK和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt信號(hào)通路失活并阻斷由此引起的NF-κB的活化，從而減少炎癥反應(yīng)。Liu等[61]研究發(fā)現(xiàn)，大川芎配方能抑制由LPS誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞中COX-2的表達(dá)，并顯著降低IκBα的磷酸化，抑制p65的表達(dá)，表明該方的抗炎作用與抑制NF-κB途徑、減少炎性介質(zhì)的釋放有關(guān)。Mi等[32]研究了長(zhǎng)安栓對(duì)三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該栓劑可顯著抑制大鼠結(jié)腸組織中NF-κB的活化，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。

3.7 其他途徑

減輕局部致痛物質(zhì)的堆積也是中藥復(fù)方發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用的途徑之一。止痛化癥膠囊能顯著降低血瘀模型大鼠的血漿黏度，減少血漿α顆粒膜蛋白及血管性血友病因子含量[62];理氣散結(jié)顆粒能改善急性血瘀模型大鼠的血液流變學(xué)異常，提高熱板致足部疼痛模型小鼠的疼痛閾值，并減少醋酸致扭體反應(yīng)模型小鼠的扭體次數(shù)[63];此外，李娜等[64]發(fā)現(xiàn)元胡止痛膠囊對(duì)三叉神經(jīng)性頭痛模型大鼠、硝酸甘油致實(shí)驗(yàn)性偏頭痛模型大鼠具有明確的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛機(jī)制與改善血液流變學(xué)有關(guān)。局部物質(zhì)的堆積能夠影響正常的血液流變學(xué)，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄，阻斷血液的正常流通，這與中醫(yī)的“不通則痛”相對(duì)應(yīng)，因此通過(guò)改善血液循環(huán)、增加代謝和提供充足的氧氣等可達(dá)到減輕疼痛的目的。

圖1總結(jié)了本文中涉及的中藥復(fù)方對(duì)大鼠、小鼠、家兔等多種疼痛模型動(dòng)物治療作用的可能機(jī)制。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥復(fù)方治療疼痛具有其顯著優(yōu)勢(shì)，在治療偏頭痛、胃潰瘍、冠心病等疾病方面療效顯著。目前，隨著鎮(zhèn)痛類中藥研究的深入，對(duì)其單體或組分鎮(zhèn)痛機(jī)制的探討也越來(lái)越多。例如從姜科植物中提取的姜黃素能通過(guò)影響阿片類系統(tǒng)，緩解糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛[65];烏頭類生物堿能夠調(diào)控腎上腺素能系統(tǒng)，發(fā)揮良好的抗炎止痛作用[66];雪上一枝蒿甲素可作用于嘌呤能受體（P2X）通路，參與外周鎮(zhèn)痛[67];除此之外，芍藥苷、鉤藤堿等物質(zhì)可抑制COX活性，減少致痛物質(zhì)的分泌[68-69]。這些活性成分或組分的研究為鎮(zhèn)痛類中藥復(fù)方作用機(jī)制的闡釋提供了依據(jù)。筆者發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方能夠從外周和中樞兩方面發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用：對(duì)于中樞系統(tǒng)而言，主要是增加5-HT含量及其受體的表達(dá);激活阿片受體，促進(jìn)β-EP的釋放;增加中樞兒茶酚胺能系統(tǒng)內(nèi)NE、DA的釋放;抑制GABA含量及其受體的表達(dá)和降低腦組織中CGRP的含量等。而中藥復(fù)方的外周鎮(zhèn)痛作用的研究較多，大部分與炎癥因子的調(diào)控相關(guān)，例如增加抗炎細(xì)胞因子釋放、降低促炎因子含量以及調(diào)節(jié)NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路等;增加內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放也是其重要的機(jī)制;此外，還有一些中藥復(fù)方能夠通過(guò)降低血液的黏稠度、改善血液循環(huán)，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。但是，中藥復(fù)方鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清楚，部分分子機(jī)制研究不足，有待進(jìn)一步研究，以期為中藥復(fù)方的有效使用和新藥開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

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（收稿日期：2021-01-30 修回日期：2021-04-28）

（編輯：羅 瑞）