楊明瑜

陜西師范大學化學化工學院，西安 710119

霍夫曼-勒夫勒-弗賴伊塔格(Hofmann-L?ffler-Freytag，簡稱HLF)反應是脂肪族胺類化合物經(jīng)過分子內(nèi)氫遷移歷程合成吡咯烷化合物的一種有效方法，受到化學家們的廣泛關(guān)注。含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子以及光學材料中，且表現(xiàn)出很高的生物活性及光學活性[1–5]。其中，吡咯烷類衍生物是一類特殊的結(jié)構(gòu)骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，如Nicotine、Geissoschizoline、Dehydrotubifoline、Aspidophytine等(圖1)[6–9]。因此，發(fā)展高效、普適性強的構(gòu)建該類化合物的方法是有機合成化學家所追求的目標。下面圍繞HLF反應的起源及在吡咯烷化合物合成中的應用進行詳細綜述。

圖1 含有吡咯烷骨架的天然產(chǎn)物

1 霍夫曼-勒夫勒-弗賴伊塔格反應(Hofmann-L?ffler-Freytag)的起源

早在19世紀80年代，Hofmann等人為確定哌啶是否為不飽和化合物時(當時哌啶結(jié)構(gòu)未知)，將哌啶加入到氯化氫或液溴中，從中他們得到了許多鹵胺化合物。為了進一步研究所得化合物的性質(zhì)，他們將所得化合物用酸堿進行處理，當所處理樣品是1-溴-2丙基哌啶時，得到了一個環(huán)化的三級胺化合物(圖2)[10–14]。1909年，L?ffler和Freytag將該方法成功運用到了簡單二級胺的環(huán)化反應中，他們意識到這是一種合成吡咯烷的普適方法。因此該方法被稱為霍夫曼-勒夫勒-弗賴伊塔格反應(Hofmann-L?ffler-Freytag)，即所謂的HLF反應[15–18]。反應的歷程是氮鹵化物在光照或熱解條件下分子中的氮鹵鍵發(fā)生均裂生成氮自由基(A)，氮自由基(A)經(jīng)分子內(nèi)1,5-氫遷移歷程攫取δ位碳原子上的氫而生成相應的碳自由基(B)。該過程經(jīng)歷六元環(huán)過渡態(tài)，并且是熱力學有利的。所生成的碳自由基被鹵自由基捕獲(C)，最后在堿處理的條件下，分子內(nèi)的氮原子對鹵原子親核進攻而生成吡咯烷(D)(圖3)。

圖2 霍夫曼-勒夫勒-弗賴伊塔格(Hofmann-L?ffler-Freytag)反應的發(fā)現(xiàn)

圖3 HLF反應的可能歷程

HLF反應最早是在強酸、強堿、高溫的條件下進行的，官能團的耐受性較差。為增強反應的普適性，使反應具有較好的官能團兼容性以及較為溫和的反應條件，化學家們對該反應進行了不斷的探索和改進，其中最具有里程碑意義的是Suárez發(fā)展的保護基的策略。通過氮原子上引入一吸電子保護基(Electron Withdrawing Group，EWG)，如硝基、氰基和膦酰基等，使得與氮原子相連的氫的酸性增強，在氧化劑與碘單質(zhì)存在的條件下，該胺類化合物易于原位生成氮鹵化物，進而經(jīng)1,5-氫遷移的歷程得到最終的環(huán)化產(chǎn)物(圖4)[19–22]。Suárez修飾的HLF反應可在近乎中性、室溫的條件下進行，無需預官能團化底物，為合成吡咯烷類衍生物提供了一條簡潔、高效的途徑?；谠摲椒ǖ幕A上衍生出了一系列的合成吡咯烷衍生物的方法，下面就HLF反應在合成吡咯烷衍生物中的研究進展進行詳細闡述。

圖4 Suárez修飾的HLF反應

2 HLF反應在吡咯烷衍生物合成中的研究進展

基于HLF反應的衍生及發(fā)展，可根據(jù)氮自由基產(chǎn)生方式的不同將反應分為兩類：第一類鹵素介導HLF型反應，利用生成氮鹵鍵的斷裂產(chǎn)生氮自由基；第二類無鹵素介導的HLF型反應，通過氧化劑直接氧化氮原子而生成氮自由基。

2.1 鹵素介導的HLF反應

在鹵素(X)介導的HLF反應中，根據(jù)起始鹵素價態(tài)的不同可分為三類，1) 鹵素單質(zhì)(X2)；2) 鹵正離子(X+)；3) 鹵負離子(X?)。

2.1.1 鹵素單質(zhì)(X2)

眾所周知，鹵素單質(zhì)在HLF反應中扮演著重要的角色，在氧化劑存在的條件下鹵素單質(zhì)可被氧化為鹵正離子而促使反應的發(fā)生。1980年，Suárez等[23]利用氮硝基(N-NO2)修飾的甾體化合物，以醋酸鉛和單質(zhì)碘為氧化劑，在光照的條件下，實現(xiàn)了甾體化合物的分子內(nèi)吡咯烷結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建(圖5)。在此之后，作者又分別以氮氰基(N-CN)[21]和氮膦酰基[N-P(O)(OEt)2][20,22]修飾的甾體化合物實現(xiàn)了分子內(nèi)的環(huán)化反應。該類方法適用于環(huán)狀的具有固定幾何構(gòu)像的分子，對于直鏈的脂肪族胺類化合物，仍然存在著一定的挑戰(zhàn)。

圖5 甾體的分子內(nèi)環(huán)化反應

2007年，F(xiàn)an課題組[24]實現(xiàn)了直鏈狀脂肪族胺類化合物的HLF型反應。反應使用醋酸碘苯、碘單質(zhì)，在1,2-二氯乙烷中，室溫條件下，生成一系列吡咯烷化合物。該方法反應條件溫和，為吡咯烷衍生物的合成提供了一條新的途徑(圖6)。

圖6 磺酰胺的分子內(nèi)環(huán)化反應

最近，Herrera等[25]利用分批加入氧化劑醋酸碘苯和碘單質(zhì)，實現(xiàn)了鏈狀磺酰胺分子中甲基的選擇性官能團化，合成了吡咯烷及2-吡咯烷酮衍生物。吡咯烷的形成是經(jīng)過單一氫原子遷移(SHAT)的歷程，而吡咯烷酮的生成是經(jīng)過多個氫原子遷移(MHAT)的歷程。該反應極大地豐富了HLF型反應在選擇性合成吡咯烷類衍生物中的應用(圖7)。

圖7 吡咯烷和吡咯烷酮的選擇性合成

在Suárez、Fan以及Herrera報道的反應中，均使用了大大過量的醋酸碘苯及碘單質(zhì)，導致反應結(jié)束后生成大量的碘苯，原子經(jīng)濟性較差，而且在這一強氧化性的體系中容易導致副產(chǎn)物的生成，降低反應的效率。因此發(fā)展更為簡潔有效的催化體系成為了化學家們追求的又一目標。2015年，Mu?iz課題組[26]首次實現(xiàn)了碘催化的HLF反應，反應使用2.5% (摩爾百分比)的碘單質(zhì)以及與底物等當量的間氯苯甲酸碘苯，反應裝置放置于日光燈下室溫攪拌12 h，即可以98%的收率得到目標化合物吡咯烷。作者對反應的機理進行了詳細研究發(fā)現(xiàn)，反應中生成的間氯苯甲酸碘[I(mCBA)]為活性催化劑，它可以氧化底物1a生成氮碘化物A，后者經(jīng)光照后發(fā)生氮-碘鍵的均裂生成氮自由基中間體B，B再經(jīng)1,5-HAT得到相應的碳自由基中間體C，C被碘自由基捕獲后得到中間體D，D被氧化劑間氯苯甲酸碘苯氧化得到中間體E后，再經(jīng)分子內(nèi)親核取代得到環(huán)化產(chǎn)物吡咯烷2a。反應適用于較為活潑的芐基碳氫鍵。這一研究進展對于HLF反應的發(fā)展具有里程碑的意義(圖8)。

圖8 碘催化的芐基碳氫鍵官能團化合成吡咯烷

作者通過進一步研究發(fā)現(xiàn)使用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)做氧化劑，使用15% (摩爾百分比)碘單質(zhì)可以實現(xiàn)惰性的普通烷基中碳氫鍵的直接環(huán)化(圖9)[27]。在上述研究的基礎上，作者通過七步反應，實現(xiàn)了天然產(chǎn)物尼古丁的不對稱合成。其中，HLF反應在尼古丁重要骨架吡咯烷結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建中發(fā)揮了重要作用(圖10)[28]。

圖9 碘催化的烷基官能團化合成吡咯烷

圖10 HLF反應在尼古丁不對稱合成中的應用

2.1.2 鹵正離子(X+)

HLF反應中，使用鹵素單質(zhì)時需要當量或者過量的氧化劑將鹵素單質(zhì)氧化為鹵正離子從而進行后續(xù)反應。在反應體系中直接引入鹵正離子后，無需額外添加氧化劑，從而在提高反應原子經(jīng)濟性的同時可以提高反應的效率。鹵正離子的引入方式有兩種：(1) 底物中直接引入鹵正離子，以氮鹵化物為反應底物；(2) 反應體系中額外添加鹵正試劑，以磺酰胺為底物。例如，2015年，Yu課題組[29]以氮氯化物為底物，利用銥光敏劑在可見光照射下得到激發(fā)態(tài)的銥光敏劑，通過單電子還原氮氯鍵產(chǎn)生氮自由基的方式，實現(xiàn)了吡咯烷類化合物的合成(圖11)。

圖11 可見光促進的HLF反應

除在底物中引入鹵正離子外，還可通過額外添加鹵正試劑的策略實現(xiàn)HLF型反應。2018年，Mu?iz課題組[30]以磺酰胺為底物，N-碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵正試劑，在可見光促進下合成了一系列吡咯烷衍生物(圖12)。

圖12 N-碘代丁二酰亞胺促進的HLF反應

HLF反應中，N－Cl鍵、N－Br鍵或者N－I鍵的均裂是產(chǎn)生氮自由基的主要方式，且均裂后的鹵素自由基會與經(jīng)1,5-HAT生成的碳自由基結(jié)合形成碳鹵鍵，再通過分子內(nèi)親核取代生成環(huán)化產(chǎn)物。氟原子由于其強的電負性導致N－F鍵難以發(fā)生均裂，而且氟自由基穩(wěn)定性差難以與碳自由基結(jié)合生成碳氟鍵。因此如何利用氮氟化物實現(xiàn)HLF反應是一項非常具有挑戰(zhàn)性的工作。2019年，Mu?iz小組[31]成功實現(xiàn)了氮氟化物參與的HLF反應。反應無需任何其他添加劑，僅在銅催化劑和甲苯溶劑中加熱即可生成吡咯烷化合物。作者結(jié)合理論計算與實驗結(jié)果提出了反應可能的歷程。首先，銅催化劑[TpxCuI(NCMe)]解離出一分子乙腈后生成活性銅催化劑[TpxCuI]，[TpxCuI]與底物中的氮原子相配合得到一價銅中間體A，A經(jīng)單電子還原氮氟化物生成含有氮自由基的二價銅中間體B，B經(jīng)分子內(nèi)氫遷移生成碳自由基中間體C，C再經(jīng)第二次的單電子轉(zhuǎn)移使得芐基自由基遷移到二價銅后得到中間體D，D釋放出一分子HF和一價銅催化劑[TpxCuI]完成催化循環(huán)(圖13)。

圖13 銅催化的氮氟化物參與的HLF反應

2.1.3 鹵負離子(X?)

近些年來以鹵負離子作為介質(zhì)的HLF反應也取得了顯著成果。在氧化劑存在的條件下，鹵負離子被氧化為鹵正離子參與到氮鹵鍵的形成中。如Nagib等[32]以碘鹽為媒介實現(xiàn)了吡咯烷類化合物的合成。反應中碘負離子被氧化劑醋酸碘苯原位氧化生成單質(zhì)碘，單質(zhì)碘與過量的碘負離子迅速結(jié)合生成I3?，降低了體系中碘單質(zhì)的濃度從而抑制了副產(chǎn)物的生成。并且該反應體系具有很好的官能團兼容性及底物普適性(圖14)。

圖14 碘負離子介導的HLF反應

2018年，Mu?iz小組[33]用“溴”源代替了“碘”源，一步實現(xiàn)了首例溴催化、無堿輔助環(huán)化的HLF反應。反應使用20% (摩爾百分比)的四丁基溴化銨和化學計量的間氯過氧本甲酸，日光燈下，室溫攪拌可得到環(huán)化產(chǎn)物吡咯烷(圖15)。

圖15 溴負離子介導的HLF反應

2.2 無鹵素參與的HLF反應

除氮鹵鍵能產(chǎn)生氮自由基外，氧化劑直接氧化氮原子產(chǎn)生氮自由基的策略也成功應用于吡咯烷的合成中。1985年，Nikishin小組[34]報道了一例無鹵素參與的HLF型反應。在化學計量的過硫酸鉀和氯化銅的條件下，甲磺酰胺中的氮原子氧化生成甲磺酰胺基自由基并發(fā)生后續(xù)的遷移及環(huán)化反應得到最終產(chǎn)物。該例報道首次實現(xiàn)了無鹵素參與的HLF反應。反應中使用了當量的過渡金屬催化劑(圖16)。

圖16無鹵素參與的HLF反應

2017年，Yang課題組[35]實現(xiàn)了過渡金屬催化的HLF反應，在該反應中，各種不同類型的碳氫鍵均能參與反應，生成目標產(chǎn)物。反應中氧化劑三氟醋酸碘苯(PIFA)氧化氮氫產(chǎn)生氮自由基(II)，二價銅氧化經(jīng)遷移生成的碳自由基為碳自正離子(IV)后，該碳正離子被磺酰胺捕獲得到目標產(chǎn)物。一價銅被三氟醋酸碘苯氧化實現(xiàn)再生，完成整個催化循環(huán)(圖17)。

圖17 銅催化的HLF反應

3 總結(jié)與展望

HLF反應在合成吡咯衍生物的過程中，從起初的在強酸、強堿、高溫以及當量的鹵素單質(zhì)的條件，發(fā)展到現(xiàn)在的中性條件、使用催化量的鹵素單質(zhì)、室溫、日光燈照射下即可輕易實現(xiàn)。并且過渡金屬催化的HLF反應也得到了一定的發(fā)展。然而，目前該類反應大部分使用的是磺酰基保護的脂肪族胺類化合物，對于乙?；惐Ｗo基仍然存在著挑戰(zhàn)。因此，HLF反應未來的發(fā)展方向主要集中在兩方面：第一是烷基酰基保護的脂肪族胺類化合物的環(huán)化反應，該類保護基的使用可以為多肽中肽鍵參與的環(huán)化提供契機；第二是不對稱催化的HLF反應。